一、Gene Disease Diagnostic System（论文文献综述）
陈卓[1]（2021）在《从“同病异证”角度探究缺血性中风的证候分布特点、临床风险指标及其与POLK基因多态性的关联》文中提出目的:本研究旨在从中医学“同病异证”角度探讨缺血性中风（Ischemic stroke,IS）的证候分布特点,运用现代分子生物学技术对IS的证候实质及“同病异证”的科学内涵加以探索,以DNA聚合酶kappa（POLK）基因rs5744724多态性为核心位点探讨其与IS中医证候分布及临床重点数量性状的关联性。方法:收集符合入组标准的缺血性中风患者774例,正常对照793例。对病例组进行辨证诊断分型,收集临床信息资料,包括基本信息、病史、既往史、体格检查、诊断、血清学指标（包括血脂生化、凝血功能、同型半胱氨酸、C反应蛋白等重点血清学指标）、标准证候积分,以Excel软件及Epidata软件建立疾病数据库。提取研究对象全基因组DNA,使用Agena平台的Mass ARRAY SNP基因分型实验技术对目标基因进行多态性位点分型检测,使用规定版本的SPSS软件及PLINK、Editplus计算软件进行本研究的统计学分析。结果:1、缺血性中风患者“同病异证“证候分布情况及特点缺血性中风病例组平均年龄（64.12±10.34）,对照组平均年龄（63.81±10.36）,病例组与对照组在性别构成上的差异无统计学意义（χ2=2.815,P=0.093）,平均年龄在病例组与对照组之间的分布差异亦无统计学意义（t=-0.582,P=0.561）;各证候积分情况如下:风证赋分9.53±2.75;痰证赋分9.99±2.512;血瘀证赋分8.63±1.727;气虚证赋分7.94±1.612;火热证赋分8.8±1.907;阴虚阳亢证赋分11.17±3.666;本研究得出痰证338例、风证307例、血瘀证171例、火热证86例、气虚证88例、阴虚阳亢证17例。2、哈温平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium,HWE）及基因型频率分布POLK基因rs5744724多态性位点的基因型在对照组中的分布符合哈温平衡遗传定律(PHWE=0.053);缺血性中风各证候组与对照组之间的rs5744724位点基因型频率分布差异无统计学意义（P>0.05）;合并气虚证、血瘀证分析,结果在IS气虚证+IS血瘀证组与对照组之间,卡方检验结果显示POLK基因rs5744724位点的基因型频率分布差异具有统计学意义（χ2=6.99,P=0.03）;3、缺血性中风发生风险与POLK基因rs5744724多态性的关联分析在加性模型（CC vs.CG vs.GG）、显性模型（CC+CG vs.GG）、隐性模型（CC vs.CG+GG）、等位基因（C vs.G）模型四个遗传模型中,POLK基因rs5744724多态性与缺血性中风病的发生风险的关联分析均无统计学意义（均P>0.05）;4、缺血性中风各证候发生风险与POLK基因rs5744724多态性的关联分析（1）在各个遗传模型中,缺血性中风血瘀证[加性模型:P=0.03;显性模型:P=0.04;等位模型:P=0.03]、气虚证[显性模型:P=0.04]的发生风险与POLK基因rs5744724多态性的关联性均具有统计学意义,合并气虚证与血瘀证分析发现POLK基因rs5744724多态性与缺血性中风气虚证+血瘀证的发生风险显着关联[加性模型:P=0.02;显性模型:P=0.01;等位模型:P=0.01],而无论在任何一个遗传模型中,均未体现出风证、火热证、痰证与POLK基因多态性的关联性;（2）校正年龄、性别分层后,缺血性中风血瘀证[加性模型:Padj=0.02;显性模型:Padj=0.03]、气虚证[显性模型:Padj=0.04]、气虚证+血瘀证[加性模型:Padj=0.02;显性模型:Padj=0.01]发生风险与POLK基因rs5744724多态性均显着关联,但在校正性别年龄后,在各遗传模型中,仍然未见其余三证（风证、火热证、痰证）与POLK基因多态性存在统计学关联。5、IS血瘀证、气虚证评分与POLK基因rs5744724多态性的关联分析血瘀证、气虚证的评分与POLK基因rs5744724多态性的统计学相关分析未见存在显着差异性[血瘀证加性P=0.77、显性P=0.82、隐性P=0.76;气虚证加性P=0.98、显性P=0.92、隐性P=0.75];在校正性别、年龄指标后,依然未见两个证候（血瘀证、气虚证）的评分与POLK多态性的存在显着统计学差异性[血瘀证加性Padj=0.79、显性Padj=0.86、隐性Padj=0.76;气虚证加性Padj=0.90、显性Padj=0.99、隐性Padj=0.74]6、POLK基因多态性与缺血性中风患者血压（收缩压、舒张压）水平的关联性分析rs5744724多态性与缺血性中风患者收缩压水平的相关性具有统计学意义[加性模型:Padj=0.04];并未发现舒张压水平与POLK基因rs5744724多态性存在统计学关联[加性模型:Padj=0.23;显性模型:Padj=0.45;隐性模型:Padj=0.16]。7、POLK基因多态性与缺血性中风患者空腹血糖水平、餐后两小时血糖水平的关联性分析POLK基因rs5744724多态性与研究对象的空腹血糖水平及餐后2小时血糖水平均未存在统计学关联[空腹血糖加性模型:P=0.69,显性模型:P=0.35;隐性模型:P=0.30;加性模型:Padj=0.74,显性模型:Padj=0.40;隐性模型:Padj=0.31;餐后2小时血糖校正前加性模型:P=0.61,显性模型:P=0.34;隐性模型:P=0.31;加性模型:Padj=0.68,显性模型:Padj=0.37;隐性模型:Padj=0.24;]。8、POLK基因多态性与缺血性中风患者的凝血标志物水平的关联性分析POLK基因rs5744724多态性与缺血性中风患者凝血标志物APTT、D-D、FIB、INR、PLT、PT、PTA、TT的相关性均无统计学意义;根据性别、年龄校正后进一步分析两者关联性,结果也未发现多态性位点与凝血标志物有统计学关联。9、POLK基因多态性与缺血性中风患者的血脂的关联性分析同样,在校正性别年龄前,POLK基因rs5744724多态性与缺血性中风患者的血脂指标如APO-A、APO-B、HDL、LDL、VLDL、TC、TG的关联性未见统计学意义;继续校正性别、年龄因素分析,也未发现rs5744724多态性与缺血性中风患者的各类血脂存在统计学关联。10、POLK基因多态性与缺血性中风患者的Hcy、CRP的关联性分析在校正性别年龄前,未发现缺血性中风患者的C反应蛋白、同型半胱氨酸水平与POLK基因rs5744724多态性存在统计学关联;校正性别年龄后,CRP、Hcy水平与POLK基因rs5744724多态性的统计学关联亦未见体现。结论:（1）《标准》分型按照频数大小顺序从大到小排列依次为338例、307例、证171例、证86例、证88例、证17例,分别为痰、风、血瘀、气虚、火热、阴虚阳亢证的数量,以前三者最为多见。（2）POLK基因rs5744724位点多态性可能影响IS气虚证及血瘀证的发生,可能是这两个证候的独立风险位点,但不作为IS其他证候的风险遗传因子。（3）POLK基因rs5744724多态性与IS患者收缩压水平存的统计学分析显着差异性,该SNP亦可能影响IS患者收缩压水平。而在血脂水平、凝血标志物水平、血糖水平、CRP、Hcy等风险指标的关联性分析中,本研究并未发现POLK基因rs5744724多态性与IS患者上述指标存在显着统计学关联性。
吴丽华[2]（2021）在《常见内耳畸形分子病因学分析和cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测中的应用》文中研究表明耳聋是全世界现阶段乃至将来都要面对的重大健康问题,而内耳畸形（IEM）是导致其产生的最重要的原因之一。据Sennaroglu 2017年提出的方法,耳蜗分隔不全（IP）和前庭导水管扩大（EVA）约占IEM中的80%以上。由于内耳解剖结构复杂以及缺乏高分辨CT设备和经验丰富的影像学诊断医生,很多病例存在误诊或漏诊。因此,寻找一种新的或互补的方法来提高IEM诊断水平是非常有意义的。近年来,科学家们发现IEM的产生与遗传因素有着密切的关系,基因诊断是否可以成为新的IEM诊断方法成为我们研究的目标。第一部分 常见内耳畸形分子病因学的研究[目的]完善IEM基因突变谱,填补IEM致病机制研究中的空白点以及确立基因诊断可以先于影像学诊断的理念和方法。[研究方法]采用靶向测序（TS）进行常见IEM患者的目标区域捕获及检测,同时利用第三代测序等技术为TS仍无法明确病因的IEM揭示新的致病因素。[结果]首先在针对65例EVA或IP-Ⅱ患者的分子分析中发现:1、SLC26A4基因突变是其最主要的分子致病原因,占96.92%（63/65）,共发现29个致病位点,其中c.919-2A>G为热点突变。2、SLC26A4双等位基因突变的患者100%伴有前庭导水管的扩大。3、三代测序发现了新的突变c.304+941C>T,功能实验揭示了其将导致基因的剪接改变。4、基因型组合不会造成内耳畸形表型和听阈表型的差异（P>0.05）:5、首次绘制了福建地区EVAS基因突变谱。其次在针对12例IP-Ⅲ患者的分子病因分析发现POU3F4基因突变是导致IP-Ⅲ最主要的原因,最常见的变异形式是点突变和小INDELs,而三代测序在3例TS阴性患者中均检测到了致病性结构变异。[结论]下一代测序技术大大提高常见IEM分子病因的诊断率,从而确立了基因诊断可以先于影像学诊断的理念和方法。第二部分cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测中的应用[目的]在遗传性耳聋（HD）的防控上,首先要在分子学上明确病因,其次通过产前诊断来防控,但目前仍主要通过有创产方式实现,存在巨大风险。十年来,常见非整倍体的无创产前检测（NIPT）已普及,但针对胎儿单基因遗传病的NIPT,即使是现阶段最新的研究,也存在着局限性。本研究目的就是为了攻克这些局限性:复杂的程序、检测准确度低以及需要事先了解亲本基因型或单倍型等。[研究方法]利用基于cfBEST的下一代测序技术来实现HD的NIPT。[结果]在对20名单胎妊娠且有可能产出聋儿的孕妇进行的验证实验中,本研究对等位基因检测敏感性、特异性、一致性及诊断结果准确性分别为100%、99.78%、96.67%和 90%。[结论]cfBEST技术可精确地鉴定cfDNA中的母亲与胎儿的基因型,其在耳聋的NIPT上具备广阔应用前景。
何雨荻[3]（2021）在《基因检测在弥漫性囊性肺疾病诊断中的应用》文中研究说明目的:弥漫性囊性肺疾病（diffuse cystic lung disease,DCLD）为一组肺部影像学表现为多发薄壁囊腔的疾病。这类疾病病因多样,包括肿瘤性疾病、遗传性疾病、淋巴增殖性疾病、感染性疾病等。其中DCLD相关遗传性疾病种类多,常累及不同的肺外系统,患者的临床表型常常各异,异质性高;另一方面,患者家庭成员可能未行DCLD相关筛查,或患者对家族史报告可能不完全。这些因素使得临床工作中对导致DCLD的遗传性疾病识别困难。因此,合理的临床评估流程对于DCLD遗传相关病因的诊断有重要意义,在临床工作中简单易行、创伤小的检查方式更易用于病因的初步筛查。基因检测技术的成熟与广泛应用,为导致DCLD的遗传性疾病的筛查提供了新的思路与手段,可能成为辅助临床诊断的重要一环。本研究旨在评估基因检测对于DCLD遗传相关病因诊断的价值、基因检测在临床工作中的应用对象与时机,以期为DCLD病因诊断提供建议。方法:回顾性收集2017年9月至2020年10月北京协和医院LAM门诊的DCLD患者临床资料与基因检测数据,对患者进行临床诊断,对基因检测数据进行解读,并与临床表型匹配,关注基因检测对于DCLD病因诊断的帮助。结果:本次纳入的103名患者中,17人（16.5%）行TSC1及TSC2基因检测,27人（26.2%）行FLCN基因检测,48人（46.6%）行目标序列捕获高通量测序（基因panel检测）,11人（10.7%）行全外显子测序;共24人（23.3%）通过基因检测诊断Birt-Hogg-Dube（BHD）综合征。此外检测出除FLCN外多个基因的可疑致病突变,相应患者的最终诊断有待进一步临床评估。结论:（1）基因检测用于BHD综合征的筛查,对于诊断和减少漏诊有重要意义;（2）基因检测所发现的潜在致病突变为下一步临床评估提供方向;（3）建立DCLD临床诊断与基因诊断相结合的诊断流程有助于DCLD患者的病因筛查,为临床实践提供建议。
程世成[4]（2021）在《智能药物重定向与疾病辅助决策关键技术研究》文中研究指明智能医疗领域近年来受深度学习的发展影响取得了重要突破,创新药物研发,以及智能辅助医疗技术等与人们的生活息息相关的研究重要性得到广泛的认可。其中智能药物重定向与疾病辅助决策相辅相成,一方面探索“老药新用”,另一方面同步实现临床转化价值,从药物发现到临床应用打造成智能医疗一体化闭环生态圈。本文从药物靶点靶向作用预测和罕见疾病辅助决策这两个方向入手,针对存在的预测精度低,可解释性不强等问题,运用深度学习方法进行改进。此外本文还完成了临床辅助诊断系统的设计与实现,能够有效提升医生的诊断效率。本文具体研究内容如下:1)提出了基于子结构表示的靶向作用预测模型。模型首先通过融合异质图丰富了药物靶点的特征信息;其次设计了基于子结构的互信息估计器,一方面有效消除图网络中的噪声信息,另一方面增强了图级表示和子图表示之间的关联性;最终基于学习到的药物靶点的高质量嵌入,提出了端到端的自解码器模型来完成链路预测的下游任务。案例研究和对比实验也表明了模型的有效性。2)提出了基于RNNs增强图网络模型的罕见疾病辅助决策方法。模型根据患者主诉推断罕见疾病概率,其中文本结构化模块基于BERT的预训练模型捕获文本的整体句法,并使用卷积神经网络对局部语义进行建模,从而识别患者意图及词槽。疾病辅助决策模块中设计了RNNs模型来捕获罕见病周围的多跳节点信息,并包含了带有权重的随机游走算法,避免了游走过程中的盲目性,最终转化为语言模型问题进行预测。实验中,模型在真实的疾病图谱上取得了当前最优的效果,证明了模型的先进性。3)基于上述研究的疾病预测模型构建了临床辅助决策系统,系统采用主动交互方式,在诊断过程中给出患有疾病的可能性,并列出患病起因,治疗方案以及注意事项等。同时系统应用Elasticsearch技术协助医生快速地检索症状信息。
吴桂鑫[5]（2021）在《肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析》文中认为研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种最常见的遗传性心脏病,以不明原因的左心室肥厚（Left ventricular hypertrophy,LVH）为特征。HCM的患病率在1/500以上。既往研究认为HCM是单个基因的罕见变异以孟德尔遗传模式导致的疾病,大约半数患者中能够发现致病变异,绝大多数患者为8个编码肌小节蛋白的基因突变导致,包括MYH7、MYBPC3、MYL2、MYL3、TNNT2、TNNI3、TPM1和ACTC1。然而,仍有高达40%HCM患者的发病原因仍不清楚。研究目的通过多中心病例-对照研究发现HCM的新遗传致病因素和遗传模式。研究方法本研究包括4个队列总计2831例HCM患者和2113例非HCM对照,其中发现队列包含986例患者和761例对照,其他3个重复队列分别包含529例患者和307例对照、646例患者和468例对照、670例患者和577例对照。我们首先在发现队列中进行了全外显子组测序。然后采用gene-based关联分析罕见变异,采用单位点关联策略分析常见变异,以寻找HCM发病的新遗传因素。主要的发现在三个独立重复队列人群中进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会的标准,将在8个肌小节致病基因中检测到的基因变异的致病性分为明确致病、可疑致病、意义不明、可能良性或良性。然后将携带致病、可疑致病或意义不明变异的患者归为SARC+组,而没有此类变体的患者归为SARC-组。对患者家属进行随访,并进行变异与HCM的共分离分析。对Morrow手术切取的心肌组织进行RNA测序和可变剪接分析,探讨新发现的遗传因素导致HCM的可能机制。研究结果在罕见变异gene-based关联分析中发现,两个HCM最常见的致病基因MYH7（P=5.56×10-31）和MYBPC3（3.43×10-9）的罕见变异在HCM患者中显着富集。而并没有其他新的基因到达全外显子的显着性阈值。在单位点变异关联分析中,我们发现 TNNI3基因中一个常见错义变异（rs3729712;NC000019:g.55667616G>A;NM000363:c.235C>T;NP000354:p.Arg79Cys）与 HCM 发病显着相关[odds ratio（OR）=3.31,95%可信区间（confidence interval,CI）:2.12-5.15,P=1.3×10-7]。该结果在三个独立重复人群队列中均得到验证。OR[95%CI]在三个重复人群队列中分别为 4.72[1.70,13.06]（P=2.8×l0-3）、5.40[2.70,10.82]（P=2.0×10-6）和 8.33[4.31,6.10]（P=3.0×10-10）。所有四个队列人群的Meta分析估计每个突变位点增加HCM风险的 OR[95%CI]为 4.62[3.39,6.30]（P=3.7×10-22）。在 HCM 病例中,携带 Arg79Cys变异的患者共有284例（10.0%）,其中25例患者携带纯合Arg79Cys变异,259例患者携带杂合Arg79Cys变异。杂合子占了所有Arg79Cys携带者的91.2%,关联信号主要由高比例的杂合Arg79Cys引起。家系调查共收集到来自42个家系的151个家族成员,包括72例携带Arg79Cys杂合变异和2例携带纯合变异。除了 3例携带杂合变异同时携带其他肌小节致病变异的家属被诊断为HCM外,其余69例携带杂合变异的亲属均未出现LVH。相反,在两个家系中发现纯合Arg79Cys变异与HCM共分离,这意味着该变异可能以隐性遗传方式导致HCM。此外,在四个队列人群的2831例HCM患者中有25例（0.88%）患者携带纯合Arg79Cys变异,而2113例对照组中没有一例携带纯合变异（P=1.2×10-6）。Arg79Cys在SARC-患者中比例不仅显着高于对照组（OR[95%CI]=5.27[3.65,7.61];P=7.O×10-19）,而且显着高于SARC+组（OR[95%CI]=2.08[1.56,2.76];P=4.6×10-7）。同时,尽管 SARC+患者携带致病变异,但其携带Arg79C变异的比例依然高于对照组（OR[95%CI]=2.64[1.76,3.96];P=2.8×10-6）,但其 OR 值只有 SARC-组 vs 对照组的一半左右。RNA测序结果表明,TNNI3基因表达水平在携带Arg79Cys变异和未携带Arg79Cys变异患者间没有差异,这表明不存在破坏性突变来改变TNNI3的表达水平。此外,两组患者之间没有发现不同的剪接模式,也没有异常剪接事件,这表明不存在可以通过可变剪接引起HCM的内含子突变。RNA测序和可变剪接分析结果证实Arg79Cys变异导致HCM的机制并非通过和TNNI3基因上另一个罕见致病变异连锁。人类变异数据库显示Arg79Cys是东亚人群特有的变异。在1000 Genomes数据库中,504个东亚人中6个携带Arg79Cys杂合变异,最小等位基因频率（minor allele frequency,MAF）为0.0060,但其他人群中没有任何人携带Arg79Cys变异。在Asian Admixed Genomes Consortium数据库中,920名东亚人中有17名携带Arg79Cys杂合变异（MAF=0.0092）。在gnomAD数据库中,9656名东亚人中有120 名携带 Arg79Cys 杂合变异（MAF=0.0062）。研究结论我们发现TNNI3基因的常见变异Arg79Cys显着增加了 HCM患病风险,该变异在我国HCM患者中的比例为10.0%,且为东亚人群特异。本研究首次证明非孟德尔遗传的复杂遗传模式是HCM患病的重要机制,HCM具有复杂的遗传结构和种族异质性,为理解HCM患病机制和我国HCM患者遗传基础提供了新的理论支持。研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）的临床诊断主要依据左室肥厚（left ventricular hypertrophy,LVH）的心脏影像学表现。部分HCM拟表型疾病可以仅仅影响心脏系统,并呈现与HCM相似的LVH表型。这些拟表型疾病包括Fabry 病（Fabry’s disease,FD）、AMPK 相关糖原贮积性心肌病、Danon 病（Danon disease,DD）和转甲状腺素淀粉样心肌病。虽然表型相似,但拟表型疾病与HCM的疾病管理和治疗策略不同,因此早期诊断和鉴别诊断至关重要。这些拟表型疾病是由拟表型基因突变引起的孟德尔疾病,GLA基因变异导致FD,PRKAG2基因变异导致AMPK相关糖原贮积性心肌病,LAMP2基因变异导致DD,以及TTR基因变异导致转甲状腺素淀粉样心肌病。而HCM主要是由于编码肌小节蛋白的基因缺陷引起的。既往研究报道,基因检测能鉴别HCM和拟表型疾病,但基因检测的价值依然未能被准确评估。研究目的本研究旨在评估基因检测在鉴别拟表型疾病与HCM中的价值。研究方法对1000例临床诊断为HCM的患者进行全外显子组测序,分析HCM拟表型的致病基因,包括GLA、PRAKG2、LAMP2和TTR。根据美国医学遗传学学会的指南,将检测到的拟表型基因变异分为明确致病（pathogenic,P）、可疑致病（likely pathogenic,LP）、意义不明（variant of uncertain significance,VUS）、可疑良性或良性。通过组织病理学分析、临床检查和家系分析,仔细评估所有携带P/LP或VUS变异的患者,并通过一一核查比较来评估基因检测发现变异对于疾病诊断的准确性。招募携带拟表型变异先证者的家系成员,并评估其基因型和表型。测定GLA变异携带者血浆α-Gal A酶活性。对携带GLA或PRKAG2基因变异患者的心肌组织进行苏木精-伊红染色。对携带LAMP2基因变异患者的心肌组织进行抗LAMP2蛋白的免疫组化染色。对携带TTR基因变异的心肌组织进行刚果红染色。所有病例均进行随访,主要终点为心血管死亡。研究结果在20例患者中共检测到10个P/LP和10个VUS拟表型基因变异,其中4个GLA基因变异,4个PRKAG2基因变异,6个LAMP2基因变异和6个TTR基因变异。在通过组织病理学分析、临床表现或家系分析进行临床评估后,13例（61.9%）携带拟表型变异的患者被证实患有拟表型疾病,其中4例FD,1例AMPK相关糖原储积型心肌病,6例DD和2例转甲状腺素淀粉样心肌病。值得注意的是,10例P/LP变异携带者均被证实为拟表型,而只有3例VUS携带者（1例GLA基因变异携带者和2例LAMP2基因变异携带者）符合拟表型诊断。另外,4例VUS携带者无法进一步确诊拟表型,而3例VUS携带者（1例TTR基因变异携带者和2例PRKAG2基因变异携带者）明确排除拟表型诊断。与HCM组相比,拟表型组患者更年轻（38.5±20.0 岁 vs.48.0±14.5 岁,P=0.020）,女性患者更多（76.9%vs.35%,P=0.002）,有家族史者更多（53.8%vs.19.3%,P=0.002）,左房内径更大（41.8±7.1mm vs.36.4±11.2mm,P=0.007）。此外,我们发现拟表型疾病患者比其他患者有更高的心血管死亡风险（风险比=6.10,95%可信区间1.88-19.79,P=0.003）。研究结论我们的研究表明,拟表型基因中P/LP变异在鉴别诊断拟表型基因和HCM具有高特异性。然而对于携带VUS变异的患者,还需要结合详细的临床评估进行诊断。由于拟表型病患者有更高的心血管死亡风险,基因检测对于拟表型疾病识别、早期干预和特殊治疗具有重要意义。研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic myocardiopathy,HCM）是最常见的遗传性心血管疾病,主要由编码肌小节蛋白基因突变引起,主要呈常染色体显性遗传。然而,只有约一半的患者能够找到致病变异,这表明新的致病基因仍有待发现。桥粒蛋白的基因变异在心肌细胞被纤维脂肪进行性替代的病理机制中起着关键作用,主要包括JUP基因（编码连接斑珠蛋白）、DSP基因（编码桥粒斑蛋白）、PKP2基因（编码斑菲素蛋白-2）、DSG2基因（编码桥粒芯蛋白-2）和DSC2基因（编码桥粒胶蛋白-2）。桥粒蛋白基因中的有害罕见变异已被确定为致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）,但桥粒基因变异与HCM之间的关系尚不清楚。研究目的本研究旨在评估桥粒基因变异与HCM的相关性,并系统分析桥粒基因变异与HCM患者表型的关系。研究方法对1000名HCM患者和761名非HCM对照者进行全外显子组测序,以寻找编码桥粒蛋白基因中的有害罕见变异,包括PKP2、JUP、DSC2、DSG2和DSP。截短变异,包括无义变异、移码变异和位于±1和±2位置的剪接位点。当截短变异的最小等位基因频率在Genome Aggregation数据库和Exome Aggregation Consortium数据库均<0.01%,则认定为有害罕见的截短变异。根据以下标准定义有害罕见的错义变异:1)所有多个生物信息学软件均都认为变异是有害的,包括Sorting Intolerant from Tolerant 评分,Polymorphism Phenotyping v2 评分,和Combined Annotation Dependent Depletion（produces a phred-like score）评分;2)该变异既往没有在 Genome Aggregation 数据库和 Exome Aggregation Consortium 数据库中检测到;3)变异位点具有高保守性（Genomic Evolutionary Rate Profiling评分>2）。对所有HCM患者的临床表型进行评估,并根据2010年修订的Task Force Criteria对携带有害罕见桥粒基因变异的患者进行ACM表型评估。研究结果在研究队列中发现了 13个桥粒基因的截短变异,包括8个PKP2基因截短变异、1个DSC2基因截短变异、3个DSG2基因截短变异和1个JUP基因截短变异。这些截短变异中,包括4个无义变异,7个移码变异和2个位于剪接位点的变异。除截短变异外,我们还发现了 14个有害罕见的错义变异,包括2个DSC2基因错义变异、2个DSG2基因错义变异、8个DSP基因错义变异和2个JUP基因错义变异。在24例（2.4%）HCM患者和5例（0.66%）对照组中,共检测到27个有害的罕见桥粒基因变异。有害罕见的桥粒蛋白基因变异在HCM患者中显着富集（P=0.004）。而且大多数携带有害罕见桥粒基因变异的患者不能被诊断为ACM。此外,与未携带有害罕见桥粒基因变异的患者相比,携带有害罕见桥粒变异的患者具有一些独特的临床表型,包括非持续性室性心动过速发生率更高（29.2%vs.4.5%,P<0.001）、左束支传导阻滞发生率更高（33.3%vs.1.6%,P<0.001）,右心室受累比例更高（29.2%vs.0.30%,P<0.001）。研究结论桥粒基因变异增加HCM患病风险,并与HCM的特殊临床表型有关。
陈玉兰[6]（2021）在《全外显子测序技术在新生儿危重症遗传病诊断中的应用研究》文中提出研究背景遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病及线粒体病。遗传病种类繁多,临床表现不典型,尤其再新生儿时期更不典型,且多数属于危重症,预后差,不仅临床诊断不容易,救治难度也相当大。是婴幼儿期或围生期患儿死亡的重要原因,且遗传病患儿数量呈逐年上升趋势。然而传统细胞遗传性技术根本无法精准检测基因突变。85%的人类致病基因变异发生于外显子区。全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）可以精准地检测覆盖范围内的绝大多数（约98%）点突变,以及大多数的拷贝数变异。WES能高效快速地确定致病基因及突变位点,有助于快速筛选遗传性疾病。目的通过搜集近3年入住我院的疑似遗传病或诊断不明确的危重新生儿的临床资料,探讨全外显子组测序（WES）技术在危重新生儿遗传病中的应用价值。材料与方法1研究对象研究对象为2018年1月至2020年6月入住中山市人民医院新生儿重症监护室的危重新生儿,疑似遗传病或诊断不明确的新生儿。共纳入研究的新生儿有66例,其中男34例（52%）,女32例（48%）,胎龄28周+1～41周+3,出生体重0.97kg～3.9kg,发病年龄1d～28 d。临床表现患儿均在新生儿期发病,主要临床表现及辅助检查阳性结果有:黄疸持续不退、胆汁淤积13例,喂养困难4例,反复抽搐4例,皮肤异常7例,肌张力异常3例,不明原因呼吸困难3例,内脏异位1例,巨舌1例,口腔及外观畸形14例,心脏结构严重异常3例,血或尿串联质谱遗传代谢病筛查结果异常7例,胎儿期染色体异常1例,反复低血糖及代谢性酸中毒3例,反复全血三系减少2例。医学伦理学审批本研究获得中山市人民医院医学伦理委员会审批同意。新生儿监护人均签署知情同意书。填写患儿及其父母的基本信息、临床表现及相关辅助检查结果。2方法2.1研究对象筛选纳入标准:（1）根据临床症状、体征及其它辅助检查,高度怀疑遗传病患儿,或其有阳性家族史、近亲结婚家系;（2）临床诊断明确且该疾病遗传特异性高或患儿表型为非特异性。排除标准:（1）已达到纳入标准,但患儿监护人签字不同意者;（2）目标疾病致病基因不在WES检测范围。2.2标本采集采集患儿及其父母的静脉血2～3 m L,EDTA/柠檬酸盐抗凝,于2～8℃环境中冷藏保存。填写患儿及其父母的基本信息、临床表现及相关辅助检查结果,将标本快递至广州金域医学检验中心进行高通量WES检测。2.3检测方法2.3.1 WES血标本冷藏送达检验中心后,用QIAamp DNA Mini KIT试剂提取外周血DNA,用酶切方法片段化g DNA,将特异序列的接头加在片段化的DNA上,IDT厂家生产的x Gen Exome Research panel v1捕获探针捕获出目标基因,由Illumina厂家生产的Next Seq 500二代测序仪对全外显子组进行测序。2.3.2验证经WES检测出的基因变异位点及父母相关基因位点进行一代Sanger测序加以验证。2.3.3数据库比对采用十分庞大的数据作为对照,其中包含了国外多个人群的数据和大量中国人群的数据。金域实验室采用的突变/变异数据库主要包括:金域数据库,以中国人遗传病患者为主;人类基因突变数据库（HGMD,专业版）,以病人为主的变异数据库;Clin Var数据库（综合性）,与疾病相关的人类基因组变异数据库;ESP6500数据库（美国国家心脏、肺和血液研究所外显子组测序计划）,以一般人群为主,主要用于心、肺、血液相关疾病的研究;G1000数据库（千人基因组计划）,以一般人群为主;单核苷酸多态性数据库（db SNP）,以一般人群为主,是单碱基替换及短插入、删除多态性的资源库。2.3.4解读对所检测到的基因变异从多个方面进行综合分析,评估其是否有临床意义。临床医生结合患儿的临床表型及WES检测结果进行综合分析解读,参考2016年第2版美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）指南,给出最后报告。致病性基因变异:指特定病人携带的引起了疾病状态的病理性变异。可疑致病性基因变异:指很可能具有致病倾向的变异,但证据尚不充分。临床意义未明的变异:为目前没有报道,无相关数据库表明其临床意义,但未来在临床过程中可能有意义;且临床意义未明的变异是否会引起患者的疾病,尚有待科学的发展、数据的积累及更深入的功能研究。2.4其他辅助检查血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血气分析、血氨、血乳酸、胰岛素、同型半胱氨酸、串联质谱、X片、心脏彩超、头颅MRI、脑电图等。结果1一般情况纳入研究的新生儿患者共有66例,其中男34例（52%）,女32例（48%）,发病年龄1～28 d,确诊为基因遗传病的新生儿有15例（阳性率23%）,其中男11例,女4例,平均确诊年龄为（37±9）d。2临床资料66例患儿经WES检测出有基因变异14例,阳性率为21.21%;1例患儿经WES检测未见有基因变异,但因临床表现高度怀疑为色素失禁症,联合多重连接酶探针依赖扩增技术检测出基因变异。根据检测出的基因变异位点与疾病的相关性,结合一代Sanger测序加以验证,再辅以Clin Var数据库、OMIM数据库、基因编码蛋白的结构域分析、家族史、大样本量调查所获得的变异频率及生物信息学软件对某些变异位点的分析结果进行评估,临床医生结合患儿的表型及WES检测结果综合分析解读,最终确诊为基因遗传病患儿有15例。主要临床诊断存在皮肤、颅骨及神经遗传病5例;存在内分泌和代谢系统疾病7例;心血管系统疾病2例;染色体病1例。15例确诊基因遗传病患儿中有13例行染色体检查,其中只有1例染色体异常,其余12例染色体检查无异常。3基因遗传病患儿的基因突变信息在基因遗传病患儿基因变异分类中,致病性基因变异10例,占67%（10/15）;可疑致病性基因变异1例,占7%（1/15）;基因变异意义未明4例,27%（4/15）。其中有1例患儿WES检测未见有致病性基因,因临床表现高度怀疑为色素失禁症,再应用多重连接酶探针依赖扩增技术,检测样本特定基因的各个外显子,检测到IKBKG基因4～10号外显子的杂合缺失突变（表1）。在含有致病性基因变异的10例患儿中,常染色体隐性遗传病4例（40%）,常染色体显性遗传病3例（30%）,X-连锁显性遗传病1例（10%）,基因片段缺失2例（20%）。其中有3例常染色体隐性遗传病患儿父母均杂合携带致病基因;2例常染色体显性遗传病患儿父母不携带致病基因,该变异可能为新发变异,同时不排除其父母为生殖细胞嵌合型携带者的可能;另5例患儿父母未做相应基因检查,无法进一步验证患儿致病性变异基因的来源。结论1、WES检测技术是寻找疑似或诊断不明的危重新生儿遗传病的重要工具;2、WES技术有一定的局限性,联合其他测序方法可以提高检测阳性率。
苏明明[7]（2021）在《高通量测序在多种复杂疾病中的基础研究和应用》文中提出高通量测序技术二十多年来突飞猛进地发展,成为了目前研究和应用最广泛的检测技术[1,2],不同类型的组学数据提供了不同层次对生命的解读[3]。本论文从以下三方面描述了组学测序数据在多种复杂疾病的基础研究和临床应用的价值。第一章全基因组测序发现家系中与静脉血栓栓塞相关基因及风险评估建模目的:静脉血栓栓塞症（Venousthromboembolism,VTE）是一种多因素引起的复杂疾病。VTE的遗传学因素在不同种族间差异明显,国内还没有大规模的VTE家系测序方面的研究报道。本部分拟用大规模全基因组测序技术研究中国人VTE家系的遗传特点,并构建疾病风险评估模型,有助于临床上患者的VTE筛查和预防。方法:1.全基因组测序实验的样本来自全国各地的27个VTE家系（包括57例确诊的VTE病例和25例健康对照）;2.数据分析:包括全基因组数据分析流程、突变注释和过滤、已知基因和候选基因的突变筛查、基因负荷检验;3.VTE风险评估建模:基于逻辑回归算法分别建立了基于特征基因的遗传模型和添加非遗传因素的混合模型。结果:1.通过分析家系遗传共分离模式,本研究新发现了许多VTE相关的已知基因的新位点和候选基因的突变位点,基本上能解释所有家系（26/27,96.3%）;2.我们的家系样本中,SERPINC1和PROS1突变位点数量较多,共可解释11个家系（11/27,40.74%）,而欧洲人群常见的VTE相关突变FV Leiden突变[4]和FII G20210A突变[5]均未在家系成员中发现;3.VTE风险评估的遗传模型的特征基因为 TSPY2、SERPINC1、ECM2、LAMA3 和 HBG1,模型 AUC 达到 0.882,罕见突变的遗传模型的特征基因为TSPY2、SERPINC1和GGT2,模型AUC可达0.872。4.添加环境因素（年龄、性别）后,模型AUC可以达到0.952。结论:本部分是中国首个大规模全基因组测序的VTE家系研究;证明了 VTE的遗传学因素在不同种族间差异;发现了与VTE相关的新的基因/突变位点;建立了中国人VTE家系的疾病风险预测模型。第二章单细胞转录组测序鉴定肾上腺肿瘤的细胞类型及功能分析目的:我们在临床上发现了一例极为罕见的异位ACTH和CRH分泌嗜铬细胞瘤伴随库欣综合征的患者。为了鉴定分泌激素的细胞是一类还是多类细胞,本部分利用单细胞转录组测序技术来鉴定罕见的肿瘤细胞类型,从而揭示疾病引起的分子机制。同时本部分纳入了其他肾上腺肿瘤样本进行比较,期望为肾上腺肿瘤的潜在诊断生物标志物提供参考。方法:1.单细胞转录组测序实验的样本来自三例肾上腺肿瘤患者的新鲜组织样本共七个,分别为来源于罕见的嗜铬细胞瘤病例的四个组织样本、来源于常见的嗜铬细胞瘤病例的一个组织样本和来源于肾上腺皮质腺瘤病例的两个组织样本;2.单细胞转录组数据分析:包括数据预处理和质控、细胞聚类分析、基因差异表达分析、拟时序分析等;3.应用免疫组化染色和免疫荧光染色实验来证实分泌激素的阳性细胞。结果:1.单细胞转录组无监督聚类分析共鉴定了 16类细胞类型,发现各样本的肾上腺细胞类型、免疫细胞类型和内皮细胞类型的组成差异;2.鉴定了一类特异的嗜铬细胞（ACTH+&CRH+嗜铬细胞）,仅存在于罕见的异位ACTH和CRH分泌嗜铬细胞瘤样本中;3.揭示了罕见病例的疾病分子机制,该特异性细胞分泌的ACTH直接促进肾上腺分泌过量皮质醇,分泌的CRH通过促进垂体分泌ACTH间接促进肾上腺分泌过量皮质醇,最终引起异位库欣综合征;4.发现了 ACTH+&CRH+嗜铬细胞的新的特异性表达基因GAL,并在免疫组化实验中得到证实;5.特异的嗜铬细胞（ACTH+/CRH+）与其他肾上腺细胞类型的差异表达基因主要富集于神经肽信号通路、激素分泌和运输通路上。结论:我们应用单细胞转录组测序技术鉴定了一种新的独特的多激素分泌功能的嗜铬细胞类型,称为ACTH+&CRH+嗜铬细胞;揭示了罕见的分泌ACTH和CRH的嗜铬细胞瘤的伴随产生异位库欣综合征的分子机制;发现了潜在的分子标志物GAL,可能在局部参与了下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节。第三章性发育障碍的基因发现知识库和组学数据库目的:性发育障碍（disorders of sex development,DSD）是一大类主要由基因或染色体突变引起的异质性疾病,从基因层面研究性发育不良的发病机制以及辅助临床诊断是至关重要的。通用一些综合数据库和分析工具对DSD疾病的定义和样本分组并不友好,本部分拟建立针对DSD的综合平台,便于研究者和临床工作者们发现和分析感兴趣的DSD相关基因。方法:1.在2006年世卫组织的DSD命名和分类系统上进行了补充,提出了新的DSD分类体系,可能覆盖更全的DSD疾病亚型,并对已知的遗传病因进行了标注;2.知识库的构建基于 Phenolyzer 工具,整合了 Malacards、Genecards 和 DisGeNET基因-疾病关联知识库中和性发育障碍关联的基因信息;3.组学数据库整合了 25个与DSD相关的实验数据集,包括GEO和SRA的24个公共数据集和1个自产数据集,每个组学数据集都经过了人工审阅和二次分析。4.开发web应用DSDatlas,提供DSD疾病亚型的相关候选基因排序和比较,DSD疾病组和对照组之间基因差异表达分析、家系中基因突变搜索及可视化。结果:1.提出了新的DSD分类体系,主要包括四个二级分类（46,XYDSD、46,XX DSD、性染色体异常的DSD以及与DSD相关的综合征）、15个三级分类和44个具体的DSD相关疾病名称;2.基于DSD标准命名和分类,提供了 DSDatlas平台（DSDatlas,http://dsd.geneworks.cn）,知识库提供了对疾病相关候选基因排序和证据展示系统,组学数据库提供以基因为中心的组学数据分析和展示系统。结论:本部分重新整理了 DSD疾病分类体系,覆盖更全的DSD疾病亚型;建立了基因发现和组学数据分析平台DSDatlas,通过对DSD相关的基因排序和分析基因在各组学数据集中的突变和差异表达情况,有助于深入了解性发育障碍疾病机制和辅助临床诊疗。综上,高通量测序技术在各疾病领域发挥了重要作用。本论文第一章从基因组层面研究了静脉血栓栓塞遗传学突变检测及疾病风险评估建模;第二章利用单细胞转录组技术鉴定了罕见的具有多种激素分泌功能的肾上腺肿瘤细胞;第三章通过整合基因-疾病关联知识以及基因突变和表达数据建立了性发育障碍的基因发现知识库和组学数据库。
吴家鑫[8]（2021）在《小儿疑难危重症临床特点与基因学相关分析》文中研究表明目的近年来,随着诊疗技术的不断提升,儿童疾病谱及死因构成比也发生了变化,遗传性疾病的危害越显突出。大部分先天缺陷在生后或是生长发育过程中逐渐显现,在生命的早期所受环境干扰小,混杂因素不明显,有利于遗传学研究的开展。本研究探讨疑难危重患儿基因型与表型的关系,讨论高通量测序在疑难危重患儿诊疗过程中的临床价值,同时探讨有利于早期识别基因病的表型。方法本研究选取2018年9月～2021年1月在银川市第一人民医院就诊的考虑和遗传代谢及基因相关的疑难危重症患儿,对患儿进行详细病史资料采集和临床检查,进行panel测序,对提示有拷贝数变异者行多重连接探针扩增技术（MLPA）或微阵列比较基因组杂交（aCGH）检测。为确诊患者的致病基因表型建立表型库,比较入组患者实际表型与表型库的差异。采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析;符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,两独立样本比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。计数资料以例数及百分比描述,两两比较采用X2检验或Fisher确切概率法,P<0.05表示差异有统计学意义。畸形数目与致畸基因突变率采用Spearman相关性分析。结果1.小于胎龄儿基因病的患病率高于非小于胎龄儿（P<0.05）。2.先天畸形患儿携带致畸基因频率高于非先天畸形患儿（P<0.01）,先天畸形数目与致畸基因突变率呈正相关（rs=0.900,P<0.01）。3.头颈部畸形、先心病、心肌病、消化道畸形、肾脏畸形、皮肤及其附属器畸形、骨关节畸形等患儿携带对应致畸基因频率高于对照组（P<0.01）,中枢神经系统畸形患儿携带对应致畸基因频率高于对照组（P<0.05）。4.非窒息性惊厥、嗜睡昏迷、肌无力/松软、呼吸异常、高血糖、高氨血症、高结合胆红素血症等患儿携带对应致病基因频率高于对照组（P<0.05）,运动能力进行性减退、顽固性代谢性酸中毒、黄疸（重症、退黄疗效差或伴结合胆红素升高）、肝脾肿大、非窒息性肌酸激酶升高、不明原因贫血等患儿携带致病基因频率高于对照组（P<0.01）。5.18名发育迟缓患儿,8名确诊为基因突变致病;5名听力障碍患儿,1名确诊为基因突变致病;1名不明原因发热患儿,确诊为基因突变致病。6.本研究新发现35个与疾病相关的突变位点,国内外均未见报道。结论1.小于胎龄儿基因病发病率更高。2.先天畸形数目越多,致畸基因突变率越高。3.临床有头颈部畸形、先天性心脏病、心肌病、肛门闭锁、肾脏畸形、皮肤及其附属器异常、中枢神经系统结构异常和骨关节畸形等先天畸形,以及非窒息性惊厥、嗜睡昏迷、肌无力、运动能力减退、呼吸功能异常、高血糖、顽固性代谢性酸中毒、高氨血症、重症黄疸、高结合胆红素血症、肝脾肿大、非窒息性肌酸激酶升高和不明原因贫血等功能异常适用于基因病筛查。
武霞[9]（2020）在《头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究》文中认为第一部分 神经内科头晕病因的临床调查目的:总结神经内科头晕症候病因的临床特点,明确病因分类、病因分层的特点,以期为当前头晕症候精准诊治提供参考。方法:1.选择2015年6月1日～2017年5月31日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科住院及某专家团队门诊诊治的头晕患者,共纳入1532例符合纳排标准的患者。依据目前国际公认的疾病诊断标准、相关指南、专家共识,采用统一的头晕症候临床研究调查表,对入选病例进行调查、体检、诊断分类。2.对所得数据采用SPSS 20.0统计软件处理,总结本组资料临床特征、病因构成比及病因分层特点。结果:1.本次调查有关该项研究的纳入患者共1532例,年龄9岁～91岁,平均年龄（53.78±14.05）岁。男女性别比例为1:1.65（男性578例,女性954例）;其中,<20岁组中男性多于女性,其余各组均为女性患者占比较大。2.按患者年龄来分层:头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。40岁以上患者为头晕症候就诊的主力军,占比达83.55%。患者例数、百分比依次为:<20岁组13例（0.85%）、20岁～29岁组64例（4.18%）、30岁～39岁组175例（11.42%）、40岁～49岁组307 例（20.04%）、50 岁～59 岁组 338 例（22.06%）、60 岁～69 岁组 306 例（19.97%）、70 岁～79 岁组 208 例（13.58%）、≥80 岁组 121 例（7.90%）。3.通过对不同性别患者的年龄分布对比,整体结果显示不同性别头晕患者的年龄分布存在差异（χ2=15.38,P=0.032）,其中男性以60岁～69岁年龄段的患者居多,女性以50岁～59岁年龄段的患者居多。4.本研究整体上按疾病归属分为前庭系统周围性头晕、前庭系统中枢性头晕、非前庭系统性头晕和不明病因性头晕4大类。其中（1）前庭系统周围性头晕最常见,为588例（38.38%）,按例数多少排位具体包括:良性阵发性位置性眩晕（BPPV）445例（29.05%）、前庭神经炎61例（3.98%）、梅尼埃病50例（3.26%）、伴眩晕的突发性聋26例（1.70%）、前庭阵发症4例（0.26%）、Hunt综合征1例（0.07%）、听神经瘤1例（0.07%）;（2）前庭系统中枢性头晕共523例（34.14%）,具体包括:前庭性偏头痛（VM）239例（15.60%）、后循环缺血（PCI）123例（8.03%）、伴眩晕的偏头痛33例（2.15%）、脑出血16例（1.04%）、帕金森综合征15例（0.98%）、癫痫8例（0.52%）、阿尔茨海默病8例（0.52%）、多系统萎缩（MSA）8例（0.52%）、肌萎缩侧索硬化7例（0.46%）、锁骨下动脉盗血综合征7例（0.46%）、晕厥前状态6例（0.39%）、蛛网膜下腔出血6例（0.39%）、副肿瘤综合征6例（0.39%）、特发性震颤5例（0.33%）、遗传性共济失调5例（0.33%）、脱髓鞘病5例（0.33%）、胼胝体压部综合征4例（0.26%）、脑转移癌3例（0.20%）、克雅氏病2例（0.13%）、多颅神经炎2例（0.13%）、脊髓空洞症2例（0.13%）、脑干脑炎2例（0.13%）、室管膜瘤2例（0.13%）、Wernike脑病2例（0.13%）、原发性中枢神经系统淋巴瘤2例（0.13%）、颅颈交界畸形2例（0.13%）、良性颅高压1例（0.07%）、FFI1例（0.07%）、基底动脉延长扩张症1例（0.07%）;（3）非前庭系统性头晕共375例（占24.48%）,具体包括:持续性姿势-知觉性头晕（PPPD）共273例（17.82%）、心血管病性头晕53例（3.46%）、药源性23例（1.50%）、CO中毒4例（0.26%）、贫血3例（0.20%）、其他病因19例（1.24%）;（4）不明病因头晕症候46例（3.00%）。5.按年龄分层进行病因分析:除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。各年龄段的头晕病因构成比例有自身的特点。不同年龄段的病因例数排在前4位由高至低分别为:<20岁组,为BPPV 7例、伴眩晕的偏头痛4例、VM 1例、不明病因者1例;20岁～29岁组,为BPPV 16例、PPPD 13例、伴眩晕的偏头痛12例、VM 8例;30岁～39岁组,为BPPV 38例、PPPD 34例、VM 23例、MD 19例;40岁～49岁组,为BPPV 70例、PPPD 64例、VM 60例、MD和VN并列第4位,为24例;50岁～59岁组,为BPPV 92例、PPPD 80例、VM 67例、PCI 12例;60岁～69岁组,为BPPV 108例、PPPD 53例、VM 38例、PCI 27例;70岁～79岁组,为BPPV 80例、PCI 35例、PPPD 26例、VM 23例;≥80岁组,为PCI 43例、BPPV 34例、心血管病性头晕21例、VM 19例。因PCI、心血管病性、药源性、帕金森综合征等病因而就诊的例数,均存在随年龄增大而增长的趋势;其中,帕金森综合征、伴眩晕的突发性聋、药源性、SAH、MSA、AD、心血管病性头晕、副肿瘤综合征等在50岁之前较为少见,MD、伴眩晕的偏头痛在60岁以后较为少见。6.按性别分层进行病因分析:BPPV、PPPD、VM、PCI、心血管病性头晕及伴眩晕的偏头痛这6种病因的性别构成比差异均有统计学意义（χ2=5.334,P=0.019;χ2=17.073,P<0.001;χ2=4.857,P=0.029;χ2=42.463,P<0.001;χ2=18.727,P<0.001;χ2=3.916,P=0.043）。其中,由 BPPV、PPPD、VM 以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕就诊比例以女性偏高,PCI、心血管病性头晕以男性居多。7.对排名前6位的常见病因（BPPV、PPPD、VM、PCI、VN、心血管病性头晕）按年龄分层逐一分析,发现不同病因的年龄分布各有其特点。BPPV在各年龄组均有发病,在<80岁的各组中,始终位居头晕的首位病因,其发病高峰年龄段处于60岁～69岁、50岁～59岁这两个年龄段。PPPD在20岁以上均有发病,在20岁～69岁的各组间,均处于头晕的第二位病因。VM在各年龄组中均有发病,在30岁～69岁各年龄组中居头晕病因的第三位,70岁以上人群中排位第四。PPPD和VM的发病高峰年龄段均处于50岁～59岁、40岁～49岁这两个年龄段。PCI和心血管病性头晕的发病分别见于30岁以上、40岁以上组中,且就诊的例数均存在随年龄增大而增长的趋势,在≥80岁组中分别位居头晕病因的第一、第三位。VN主要在20岁～69岁之间发病,在20岁～49岁3个年龄组中位居第四位病因,在50岁～69岁这2个年龄组中病因排位上升至第五位,其发病高峰年龄段处于40岁～49岁年龄段。8.患者就诊次数情况:首次就诊者385例（25.13%）,就诊2～3次者92例（6.01%）,就诊次数>3次者1055例（68.86%）,初诊:复诊=1:2.98。9.既往诊断及自我诊断情况:脑供血不足/椎基底动脉供血不足338例（22.06%）、颈椎病/颈性眩晕276例（18.02%）、血管狭窄/斑块183例（11.95%）、233 例（15.21%）不清楚、其他 502 例（32.77%）。结论:1.前庭系统周围性病症在头晕病因中最为常见,其中的BPPV位于整体头晕病因的首位。前庭系统中枢性病症位居第二,其中包括两大常见病因,即VM和PCI,在整体病因排位中居第三、第四位。PPPD属于非前庭系统性头晕病症,在整体病因中位居第二,其发病率高、诊出率低,亟待关注。2.相当数量的中枢神经系统疑难、少见病是以头晕为首发症状,病种繁杂,需加强认识、总结甄别。3.头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。60岁～69岁的男性和50岁～59岁的女性是头晕的主要发病群体。各年龄段的头晕病因构成比例各有特点。除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。4.头晕症候整体以女性多见。6种头晕病因性别差异突出。BPPV、PPPD、VM以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕症候以女性为主,PCI、心血管病性头晕以男性居多。5.头晕是神经内科门诊反复就诊的重要症候。医患对“脑供血不足”、“颈性眩晕”存在认识误区的现象较为普遍。第二部分5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究目的:了解VM患者5-HT水平、评估其前庭功能状态,探讨5-HTR6基因多态性与VM之间的相关性,以期为VM的遗传多态性研究提供理论依据。方法:1.选择2016年1月1 日～2018年1月1日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科符合纳排标准的92例确定的VM患者作为病例组,选取院内同期100名健康体检者作为对照组,收集两组一般临床资料;2.方法:进行（1）5-HT浓度检测:采用高效液相色谱仪（Gilson公司）测定血浆5-HT浓度;（2）前庭功能检测:包括冷热试验（<0.025Hz）、摇头试验（1～2Hz）、前庭自旋转试验（2～6Hz）;（3）选取基因多态性位点:利用美国NCBI网站平台（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）查找到5-HTR6基因的DNA全序列,通过Haploview软件进行成对标签法筛选,之后通过标签SNPs筛选软件Tagger选出了 5-HTR6基因内的rs770963777（C/T）多态性位点进行研究;（4）血液DNA的提取:按照全血基因组DNA提取试剂盒（BioTeke公司）的操作说明进行提取;（5）测定DNA浓度:使用美谷公司的SpectraMax QuickDrop超微量核酸分析仪对DNA浓度进行测定;（6）进行单核苷酸多态性（SNP）基因分型:使用美国 Thermo Fisher Scientific 公司的 TaqMan single nucleotide polymorphism（SNP）genotyping assay kit 进行基因分型检测,得到分型结果;3.采用SPSS20.0统计软件对数据进行统计学分析。结果:1.VM组和对照组间5-HT水平的比较发现,VM组5-HT水平低于对照组,t=3.831,P=0.037,有统计学意义（P<0.05）。2.VM组和对照组前庭功能检测结果比较,显示两组的冷热试验异常率分别为36.96%、5.00%,χ2=30.231,P=0.000;摇头试验异常率分别为61.96%、2.00%,χ2=80.920,P=0.000;前庭自旋转试验异常率分别为25.00%、2.00%,χ2=22.381,P=0.000。VM组冷热试验、摇头试验、前庭自旋转试验异常率明显高于对照组（P<0.01）,有统计学意义。3.遗传平衡检验:VM组和对照组的5-HTR6基因多态性位点的3种基因型的实际频率和理论频率进行χ2检验,结果显示VM组χ2=0.29,P=0.86,对照组χ2=1.49,P=0.48,两组5-HTR6 rs770963777基因型的分布频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P>0.05）,具有可比性。4.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点三种不同的基因型分布频率进行比较,结果显示VM组CC、CT和TT基因型的分布频率分别为63.04%、31.52%和 5.44%,对照组分别为 45.00%、48.00%和 7.00%,VM 组中 CC 基因型分布频率明显高于对照组（χ2=6.340,P=0.042）,差异有统计学意义（P<0.05）。5.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点等位基因分布频率进行比较,结果显示VM组C、T等位基因的分布频率分别为78.80%、21.20%,对照组分别为69.00%、31.00%,VM组中C等位基因的分布频率明显高于对照组（χ2=4.752,P=0.029）,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.低水平的5-HT与VM发生相关,它可能成为VM临床诊断、监测药物反应以及观察疾病的预后和进展的有效指标。2.VM患者同时存在中枢和周围性前庭功能障碍,联合针对不同频率的前庭功能检查技术可提高VM的临床检出率。3.5-HTR6基因rs770963777位点多态性与VM的发生相关,CC基因型显着增加了VM的发病风险。
刘道广[10]（2020）在《基于数据融合的疾病基因挖掘算法研究》文中提出基于基因表达数据,从海量基因中选择疾病相关基因对理解疾病的发生发展、促进疾病诊断和治疗具有重要意义。目前大多研究工作基于基因表达差异寻找疾病基因,难以发现差异表达较小的疾病相关基因,而通过差异网络获得的功能数据能够较好地体现基因在单个样本中的功能变化水平,发现非差异表达的疾病相关基因。为了充分搜索到疾病相关基因,本文将分别基于平衡及不平衡的基因表达数据,设计融合基因表达数据和功能数据的疾病基因选择方法。该方法既能够挖掘表达差异大的基因,又能够发现表达差异较小但功能发生改变的基因。本文的主要研究工作如下:（1）本文提出了融合基因表达数据和功能数据的疾病基因挖掘算法（GFDGM）。传统基于基因表达数据的差异分析方法难以选择表达差异小但功能上与疾病相关的基因。针对该问题,本文提出一种融合基因表达数据和功能数据的疾病基因挖掘算法。首先,利用样本特异网络方法构建反映基因功能变化的差异网络。其次,基于差异网络量化每个基因在功能变化上的程度,即功能数据,再融合基因表达数据和功能数据。最后,为了使融合数据基因间冗余程度小、关联程度大,基于互信息设计了一种非支配排序基因选择方法挖掘疾病相关基因。实验结果表明,基于融合数据的基因选择算法挖掘的基因子集相比原始数据在疾病诊断方面有较为明显的提升,且基因子集中包含表达差异小的疾病相关基因。（2）本文提出了融合不平衡数据的疾病基因挖掘算法（IFDGS）。基于（1）的数据融合方法在不平衡数据融合过程中,对于少数类样本的功能信息获取不足,导致在样本不平衡情况下基因选择算法更加难以充分搜索疾病相关基因。为此,本文提出融合不平衡基因表达数据和功能数据的疾病基因挖掘算法。首先,算法利用过采样方法SMOTE对少数类样本过采样,将不平衡数据转化为平衡数据。其次,在平衡数据基础上使用（1）的数据融合方法融合数据。最后,算法以分类错误率和特征数作为目标函数,结合多目标进化优化的基因选择算法搜索疾病基因。为了保证种群的多样性和所选基因与疾病相关性,IFDGS算法设计了初始化策略和种群更新策略。通过在四个不平衡数据集和四个经典的基于不平衡数据的特征选择算法进行对比。实验结果表明,IFDGS相较于对比算法在诊断方面更有一定的竞争优势。
二、Gene Disease Diagnostic System（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Gene Disease Diagnostic System（论文提纲范文）
（1）从“同病异证”角度探究缺血性中风的证候分布特点、临床风险指标及其与POLK基因多态性的关联（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 研究对象的来源 |
| 1.1.2 研究对象的入组标准 |
| 1.1.3 IS病例的六大证候诊断 |
| 1.1.4 研究对象的临床资料信息数据库 |
| 1.1.5 研究对象的知情同意 |
| 1.2 实验耗材及设备 |
| 1.2.1 实验相关仪器及设备 |
| 1.2.2 实验主要试剂及耗材 |
| 1.3 研究方法 |
| 1.3.1 研究对象的生物样本采集及临床指标测定 |
| 1.3.2 缺血性中风病例“同病异证”数据建立 |
| 1.3.3 全血标本基因组DNA提取及保存 |
| 1.3.4 基因分型检测 |
| 1.3.5 质量控制 |
| 1.3.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象的基本资料特征 |
| 2.2 缺血性中风病例的“同病异证”证候分布特征 |
| 2.3 POLK 基因 rs5744724 多态性的哈温平衡检验及基因型频率分布比较 |
| 2.4 IS 发生风险与 POLK 基因 rs5744724 多态性的关联分析 |
| 2.5 IS 各证候发生风险与 POLK 基因 rs5744724 多态性的相关分析 |
| 2.6 IS 血瘀证、气虚证评分与 POLK 基因多态性的相关分析 |
| 2.7 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者的血压水平的相关性分析 |
| 2.8 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者的血糖水平的相关性分析 |
| 2.9 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者的凝血标志物的关联性分析 |
| 2.10 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者的血脂水平的关联 |
| 2.11 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者的 CRP、Hcy 的关联分析 |
| 3.讨论 |
| 3.1 缺血性中风“同病异证”证候分布特点 |
| 3.2 缺血性中风“同病异证”与“疾病异质”及基因多态性的思路探讨 |
| 3.3 缺血性中风各证候发生风险与 POLK 基因 rs5744724 多态性的关联 |
| 3.4 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者血压水平的关联 |
| 3.5 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者血糖、血脂、凝血水平的关联 |
| 3.6 POLK 基因 rs5744724 多态性与 IS 患者 CRP、Hcy 水平的关联 |
| 3.7 存在问题分析及展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 综述 缺血性中风的“同病异证”证候分布、临床风险指标及POLK 基因的研究综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（2）常见内耳畸形分子病因学分析和cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 常见内耳畸形的临床特征及分子病因学研究 |
| 第一章 引言 |
| 第二章 前庭导水管扩大和耳蜗分隔不全-Ⅱ型的临床特征及分子病因学的研究 |
| 2.1. 材料与方法 |
| 2.1.1. 研究对象 |
| 2.1.2. 研究方法 |
| 2.1.3. 实验涉及的主要仪器和试剂 |
| 2.1.4. 统计学分析 |
| 2.2. 实验结果 |
| 2.2.1. 实验组一般情况 |
| 2.2.2. 影像结果 |
| 2.2.3. 临床听力学情况 |
| 2.2.4. 二代测序结果 |
| 2.2.5. 三代测序结果 |
| 2.2.6. 针对新发现突变的功能实验 |
| 2.3. 讨论 |
| 2.4. 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 耳蜗分隔不全-Ⅲ型患者的临床特征及分子病因学的研究 |
| 3.1. 材料与方法 |
| 3.1.1. 研究对象 |
| 3.1.2. 研究方法 |
| 3.1.3. 实验涉及的主要仪器和试剂 |
| 3.2. 实验结果 |
| 3.2.1. 二代测序结果 |
| 3.2.2. 三代测序结果 |
| 3.3. 讨论 |
| 3.4. 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测的初步应用研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1. 研究对象 |
| 2.2. 研究方法 |
| 2.3. 统计学分析 |
| 2.4. 实验试剂及仪器 |
| 3. 结果 |
| 3.1. 针对第一轮及第二轮扩增设计的特异性引物 |
| 3.2. 评估所设计的引物检测突变的准确性和精密度 |
| 3.3. 验证检测结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 英文缩写词 |
| 附录 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（3）基因检测在弥漫性囊性肺疾病诊断中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 一、前言 |
| 二、方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 资料收集 |
| 2.2.2 基因检测数据的处理 |
| 2.2.3 病因诊断 |
| 三、结果 |
| 3.1 TSC1、TSC2基因检测 |
| 3.1.1 检测结果与致病评估 |
| 3.1.2 诊断 |
| 3.2 FLCN基因检测 |
| 3.2.1 检测结果与致病评估 |
| 3.2.2 诊断 |
| 3.3 DCLD panel检测 |
| 3.3.1 检测筛选结果与致病评估 |
| 3.3.2 临床特征 |
| 3.3.3 诊断 |
| 3.4 全外显子测序 |
| 3.4.1 潜在致病突变的筛选与致病评估 |
| 3.4.2 诊断 |
| 四、讨论 |
| 4.1 DCLD的临床评估与诊断 |
| 4.2 DCLD的基因诊断 |
| 4.2.1 基因检测的对象 |
| 4.2.2 基因检测内容与解读 |
| 4.3 DCLD基因诊断流程 |
| 五、结论 |
| 综述 弥漫性囊性肺疾病相关遗传性疾病 |
| 参考文献 |
| 附录: 缩略词表 |
| 志谢 |
（4）智能药物重定向与疾病辅助决策关键技术研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 课题的研究背景和意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 智能药物重定向现状 |
| 1.2.2 疾病辅助决策现状 |
| 1.3 本文主要研究工作 |
| 1.4 本文组织架构 |
| 2 相关知识和技术研究 |
| 2.1 智能药物重定向相关技术 |
| 2.1.1 图表示学习 |
| 2.1.2 互信息 |
| 2.2 疾病辅助决策相关技术 |
| 2.2.1 知识图谱表示学习 |
| 2.2.2 卷积神经网络 |
| 2.2.3 循环神经网络 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 基于异质图的药物靶点靶向作用预测方法 |
| 3.1 研究动机 |
| 3.2 靶向作用预测模型 |
| 3.2.1 问题定义 |
| 3.2.2 异质图信息融合 |
| 3.2.3 GCN编码器 |
| 3.2.4 捕捉节点表示与图级表示互信息 |
| 3.2.5 捕捉图级表示与子结构表示互信息 |
| 3.2.6 自解码器预测 |
| 3.3 实验及结果分析 |
| 3.3.1 实验数据集 |
| 3.3.2 实验参数设置 |
| 3.3.3 评价指标 |
| 3.3.4 基线方法 |
| 3.3.5 对比实验 |
| 3.3.6 消融实验 |
| 3.3.7 案例分析 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 基于RNNs增强图网络的罕见疾病辅助决策方法 |
| 4.1 研究动机 |
| 4.2 数据集介绍 |
| 4.2.1 病人症状陈述文本获取 |
| 4.2.2 疾病知识图谱存储 |
| 4.3 疾病辅助决策模型 |
| 4.3.1 问题定义 |
| 4.3.2 症状信息结构化 |
| 4.3.3 罕见病编码 |
| 4.3.4 随机游走 |
| 4.3.5 带有自注意力机制解码器 |
| 4.4 实验及结果分析 |
| 4.4.1 评价指标 |
| 4.4.2 非结构化文本结构化实验 |
| 4.4.3 罕见病预测实验 |
| 4.4.4 包括常见疾病的预测实验 |
| 4.4.5 参数分析实验 |
| 4.4.6 消融实验研究 |
| 4.4.7 可解释性说明 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 临床辅助诊断系统的设计与实现 |
| 5.1 需求分析 |
| 5.2 系统架构设计 |
| 5.3 开发环境 |
| 5.4 系统关键技术 |
| 5.4.1 Tensorflow框架 |
| 5.4.2 Elasticsearch中间件 |
| 5.5 数据资源层的设计与实现 |
| 5.5.1 原始信息存储 |
| 5.5.2 检索症状字典存储 |
| 5.5.3 疾病知识图谱存储 |
| 5.6 数据处理层的设计与实现 |
| 5.7 应用层的设计与实现 |
| 5.8 本章小结 |
| 6 总结与展望 |
| 6.1 工作总结 |
| 6.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（5）肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析（论文提纲范文）
| 省略词表 |
| 第一部分 东亚特有的TNNI3基因常见变异增加肥厚型心肌病患病风险 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 第二部分 基因检测在鉴别诊断肥厚型心肌病及拟表型中的价值 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 第三部分 桥粒基因变异与肥厚型心肌病 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 综述 肥厚型心肌病治疗方式的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（6）全外显子测序技术在新生儿危重症遗传病诊断中的应用研究（论文提纲范文）
| 中英文对照缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 研究背景 |
| 对象与方法 |
| 1.一般资料 |
| 2.标本采集 |
| 3.研究方法 |
| 4.关键技术路线图 |
| 结果 |
| 1.一般情况 |
| 2.临床资料 |
| 3.基因遗传病患儿的基因突变信息 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 分子诊断技术在新生儿期遗传病中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（7）高通量测序在多种复杂疾病中的基础研究和应用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第1章 全基因组测序发现家系中与静脉血栓栓塞相关基因及风险评估建模 |
| 1.1 背景介绍 |
| 1.2 研究材料及方法 |
| 1.2.1 研究对象人群 |
| 1.2.2 突变分析、注释和过滤 |
| 1.2.3 VTE相关已知基因和候选基因的突变筛查 |
| 1.2.4 基因负荷检验 |
| 1.2.5 VTE风险评估模型构建 |
| 1.3 研究结果 |
| 1.3.1 中国人VTE家系人口学及临床特征 |
| 1.3.2 VTE家系样本突变检测和分布统计 |
| 1.3.3 VTE相关的已知基因和候选基因的突变筛查 |
| 1.3.4 基因负荷检验计算VTE相关的易感基因 |
| 1.3.5 基于特征基因的VTE风险评估模型 |
| 1.3.6 基于特征基因和环境因素的VTE风险评估模型 |
| 1.4 讨论 |
| 第2章 单细胞转录组测序鉴定肾上腺肿瘤的细胞类型及功能分析 |
| 2.1 背景介绍 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 临床标本收集和测序 |
| 2.2.2 单细胞转录组数据分析 |
| 2.3 研究结果 |
| 2.3.1 罕见嗜铬细胞瘤病例和肾上腺皮质腺瘤病例都具有典型的库欣样特征 |
| 2.3.2 单细胞转录组测序分析发现了一类新的嗜铬细胞 |
| 2.3.3 各样本的细胞异质性解释了不同分泌激素的功能 |
| 2.3.4 不同肾上腺细胞类型的分子异质性和功能富集 |
| 2.3.5 拟时序分析探索了肾上腺细胞类型间的细胞分化轨迹 |
| 2.3.6 不同肾上腺肿瘤微环境中免疫细胞和内皮细胞的异质性 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 性发育障碍的基因发现知识库和组学数据库 |
| 3.1 背景介绍 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 DSD疾病命名和分类 |
| 3.2.2 DSDatlas知识库构建 |
| 3.2.3 DSDatlas数据库构建 |
| 3.2.4 网站搭建 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.3.1 DSDatlas知识库 |
| 3.3.2 DSDatlas数据库 |
| 3.3.3 基因富集分析 |
| 3.4 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 高通量测序技术的发展及带来的机遇与挑战 |
| 参考文献 |
| 附录一 攻读博士期间发表的学术论文与研究成果 |
| 致谢 |
（8）小儿疑难危重症临床特点与基因学相关分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1.总体情况 |
| 2.一般资料 |
| 3.先天畸形与致畸突变的关系 |
| 4.先天畸形数目与致畸基因突变率 |
| 5.功能异常与致病突变的关系 |
| 讨论 |
| 1.小儿疑难及危重症基因病检出率 |
| 2.一般资料的分析 |
| 3.先天畸形与基因突变 |
| 4.功能异常与基因突变 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 疑难危重症患儿的基因组测序应用 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（9）头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 神经内科头晕病因的临床调查 |
| 1. 研究背景和目的 |
| 2. 资料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第二部分 5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究 |
| 1. 研究背景和目的 |
| 2. 资料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 6. 总结 |
| 参考文献 |
| 综述 前庭性偏头痛的研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 附录 头晕症候的临床调査表 |
| 攻读博士期间的成果 |
| 致谢 |
（10）基于数据融合的疾病基因挖掘算法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景与意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 基于基因表达数据的疾病基因选择 |
| 1.2.2 基于不平衡基因表达数据的疾病基因选择 |
| 1.2.3 数据融合方法的研究现状 |
| 1.3 本文的工作与安排 |
| 第二章 相关理论及算法 |
| 2.1 基因表达数据相关理论 |
| 2.1.1 基因表达数据 |
| 2.1.2 基于基因表达数据的基因网络 |
| 2.2 不平衡基因表达数据相关理论 |
| 2.2.1 不平衡基因表达数据概述 |
| 2.2.2 不平衡基因表达数据性能评估 |
| 2.3 疾病相关基因选择方法 |
| 2.3.1 特征选择算法理论 |
| 2.3.2 差异表达分析方法 |
| 2.3.3 通路分析方法 |
| 2.4 多目标进化优化算法相关理论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 融合基因表达数据和功能数据的疾病基因挖掘算法 |
| 3.1 算法思想 |
| 3.2 数据融合方法和算法流程 |
| 3.2.1 构建差异网络 |
| 3.2.2 融合数据 |
| 3.2.3 基因选择 |
| 3.2.4 算法流程 |
| 3.3 实验 |
| 3.3.1 数据集描述 |
| 3.3.2 实验算法描述 |
| 3.3.3 参数设置 |
| 3.3.4 分类准确率 |
| 3.3.5 样本类型分布 |
| 3.3.6 疾病相关基因 |
| 3.4 本章小节 |
| 第四章 融合不平衡数据的疾病基因挖掘算法 |
| 4.1 算法思想 |
| 4.2 算法流程 |
| 4.2.1 IFDGS的数据融合策略 |
| 4.2.2 IFDGS初始化策略 |
| 4.2.3 IFDGS交叉算子 |
| 4.2.4 IFDGS变异算子 |
| 4.2.5 IFDGS评价函数和目标函数 |
| 4.2.6 IFDGS算法流程 |
| 4.3 实验与分析 |
| 4.3.1 实验设置 |
| 4.3.2 实验结果分析 |
| 4.3.3 融合数据有效性分析 |
| 4.3.4 初始化和交叉变异算子有效性分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论 |
| 工作总结 |
| 未来展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术成果 |
| 攻读硕士学位期间参与的科研项目 |
| 致谢 |
四、Gene Disease Diagnostic System（论文参考文献）
- [1]从“同病异证”角度探究缺血性中风的证候分布特点、临床风险指标及其与POLK基因多态性的关联[D]. 陈卓. 广西中医药大学, 2021(02)
- [2]常见内耳畸形分子病因学分析和cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测中的应用[D]. 吴丽华. 南方医科大学, 2021
- [3]基因检测在弥漫性囊性肺疾病诊断中的应用[D]. 何雨荻. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]智能药物重定向与疾病辅助决策关键技术研究[D]. 程世成. 大连理工大学, 2021(01)
- [5]肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析[D]. 吴桂鑫. 北京协和医学院, 2021(02)
- [6]全外显子测序技术在新生儿危重症遗传病诊断中的应用研究[D]. 陈玉兰. 广州医科大学, 2021(02)
- [7]高通量测序在多种复杂疾病中的基础研究和应用[D]. 苏明明. 北京协和医学院, 2021(02)
- [8]小儿疑难危重症临床特点与基因学相关分析[D]. 吴家鑫. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [9]头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究[D]. 武霞. 南方医科大学, 2020
- [10]基于数据融合的疾病基因挖掘算法研究[D]. 刘道广. 安徽大学, 2020(02)