一、影响HBV感染慢性化的宿主因素及其在乙型肝炎防治中的意义（论文文献综述）
徐清浪[1]（2021）在《慢性HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群变化特征及临床意义》文中研究指明目的:通过分析外周血T淋巴细胞亚群在慢性HBV感染患者不同临床阶段的水平特征与各临床指标之间的关系,同时对免疫耐受期、e抗原阳性患者进行随访,评估T淋巴细胞亚群对免疫状态、打破免疫耐受及发生e抗原转换的诊断效能,探讨T淋巴细胞亚群在慢性HBV感染患者中的分布特征及其临床意义。方法:入组2018年12月～2020年12月在南昌大学第一附属医院感染科就诊及住院慢性HBV感染患者共231例,收集基本资料及各临床指标值,分别根据免疫状态、HBV-DNA载量、HBs Ag定量水平进行分组,观察T淋巴细胞亚群与各临床指标间的关系及评估免疫状态的诊断效能;同时对55例免疫耐受期慢性HBV感染患者及132例HBe Ag（+）阳性患者进行随访,观察T淋巴细胞亚群对打破免疫耐受、发生e抗原血清学转换的诊断效能及抗病毒前后慢性HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群变化。结果:1、HBV感染后免疫耐受组与非免疫耐受组CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对值及CD4/CD8比值均低于健康体检组,差异有统计学意义（P<0.05）。免疫耐受组CD3+、CD4+细胞绝对值、CD4+细胞比例及CD4/CD8比值均低于非免疫耐受组,差异有统计学意义（P<0.05）。2、慢性HBV感染患者外周血CD3+、CD4+细胞绝对值及比例、CD4/CD8比例随着HBV载量升高呈逐渐下降趋势,CD8+细胞绝对值及比例逐渐明显升高,差异有统计学意义（P<0.05）。3、慢性HBV感染患者HBs Ag定量高载量组CD3+、CD4+细胞绝对值均低于低、中HBs Ag载量组,差异有统计学意义（P<0.05）。低载量组CD4/CD8比值大于中载量组,差异有统计学意义（P<0.05）。4、HBV-DNA与CD3+细胞绝对值及比例、CD4+细胞比例、CD4/CD8比值存在负相关关系,相关系数分别为-0.407、-0.438、-0.516、-0.703,与CD8+细胞比例存在正相关关系,相关系数为0.511。HBs Ag与CD3+细胞绝对值、CD4+细胞绝对值存在负相关关系,相关系数分别为-0.431、-0.429。ALT与CD8+细胞绝对值及比例存在负相关关系,相关系数分别为-0.418、-0.439。TBi L与CD3+细胞绝对值及比例、CD4+细胞绝对值及比例、CD8+细胞绝对值及比例存在负相关关系,相关系数分别为-0.443、-0.531、-0.572、-0.515、-0.453、-0.412。WBC计数与CD3+细胞绝对值、CD4+细胞绝对值、CD8+细胞绝对值存在正相关关系,相关系数分别为0.486、0.438、0.409。5、抗病毒治疗后,慢性HBV感染患者CD3+细胞绝对值与比例、CD4+细胞绝对值与比例、CD8+细胞绝对值较抗病毒前明显升高,差异有统计学意义（P<0.05）。6、CD4+细胞绝对值、CD4+细胞比例、CD4/CD8比值对评估免疫状态的检验效能曲线下面积分别为0.774、0.827、0.721。7、CD3+、CD4+、CD8+细胞数量与CD4/CD8比值对打破免疫耐受状态的检验效能曲线下面积分别为0.831、0.892、0.802、0.837。8、CD3+、CD4+、CD8+细胞数量对发生e抗原转换的检效能曲线下面积分别为0.858、0.872、0.735。结论:1、HBV感染后,普遍存在细胞免疫功能下降及免疫紊乱现象,这一现象在免疫耐受期患者当中表现得更为明显,且随着慢乙肝疾病重症化,机体细胞免疫功能可能出现下降甚至衰竭现象。2、HBV-DNA载量、HBs Ag定量水平与外周血T淋巴细胞亚群之间存在密切关系,HBV-DNA、HBs Ag载量越高,对患者细胞免疫功能的抑制作用越强,而抗病毒治疗可显着改善HBV-DNA对患者细胞免疫功能的抑制作用。3、CD4+细胞绝对值数量、比例及CD4/CD8比值对HBV感染患者免疫状态有较好的评估效应,CD3+、CD4+、CD8+细胞数量与CD4/CD8比值对预测免疫耐受期患者打破免疫耐受状态有一定的参考价值,临床上可动态检测外周血T淋巴细胞辅助评估患者免疫状态及打破免疫耐受可能性。4、检测CD3+、CD4+、CD8+细胞数量对预测发生e抗原血清学转换有一定的参考意义。
张旭[2]（2021）在《中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析》文中研究说明目的:本文旨在研究中药治疗对慢性HBV感染患者HBsAg定量和HBsAg阴转率的情况,为临床提供循证依据。方法:在中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方（Wan Fang DATA）、维普（VIP）、Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry,Chi CTR）对2005-2021年文献进行检索。纳入标准:（1）研究对象满足《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》2005版、2010年版、2015年版、2019年版任一版本中慢性HBV感染的诊断:HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上,可以为符合诊断标准的HBe Ag阳性慢性HBV感染、HBe Ag阳性CHB、HBe Ag阴性慢性HBV感染、HBe Ag阴性CHB中的任一状态。（2）干预措施试验组需使用中药（中草药、中成药、中药制剂或提取物）治疗或中西医结合治疗如包括中药+一般药物（常规护肝药、维生素等）、中药+NAs或干扰素、中药+NAs或干扰素+一般药药,对照组可为空白对照以及安慰剂、NAs、干扰素、一般药物的单用或联合使用。（3）观察指标必须包括HBsAg定量或HBsAg阴转率任一项。（4）试验类型为随机对照试验。排除标准:（1）研究对象合并有甲、丙、丁、戊肝或艾滋病毒感染等其它病毒感染者;或合并药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病等其它肝病者;或肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者;或合并有严重心脑血管、肺、肾、内分泌、造血系统疾病等其它系统疾病者。（2）试验组使用中医外治或针灸等其它中医治疗者。（3）病例对照研究、队列研究等其它观察性临床研究,非随机对照试验实验研究等其它研究类型以及个案报道、综述等。（4）不满足纳入标准或无法获得全文的文献。根据纳入、排除标准逐层筛选,将最终符合要求的文献进行数据提取,利用Revman软件对统计量进行合并分析。结果:（1）16篇联合中药组治疗结束时总HBsAg阴转率与未使用中药组相比（RR=1.72,95%CI[1.39,2.12],P<0.00001,I2=0%）;其中2篇与非抗病毒药物（RR=5.69,95%CI[0.79,40.91],P=0.08,I2=0%）;8篇中药+NAs与NAs相比（RR=1.64,95%CI[1.27,2.12],P=0.0001,I2=0%）;6篇中药+IFN与IFN相比（RR=1.70,95%CI[1.17,2.47],P=0.0005,I2=0%）。（2）中药联合抗病毒药（NAs、IFN）治疗24w时（RR=1.55,95%CI[1.21,1.99],P=0.0005）、48w时（RR=2.02,95%CI[1.28,3.17],P=0.002）与未联合中药治疗组比较,均有统计学差异。（3）7篇中药联合抗病毒治疗组在治疗结束时HBsAg定量（两组在治疗前HBsAg无统计学差异）与未使用中药组相比（MD=-0.27,95%CI[-0.44,-0.10],P=0.002）,具有统计学差异。结论:中药联合西药抗病毒治疗能够有效降低HBsAg定量水平,提高HBsAg阴转率。此结论能够一定程度上为治疗HBV感染、提高HBsAg阴转率提供证据和治疗思路。但由于此次研究提供的证据等级不高,仍需要大样本、高质量的RCT文献支持。
徐瑛[3]（2021）在《趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究》文中认为背景:乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）引起的慢性化感染,是一种由病毒、环境和宿主因素之间相互作用导致的一种高流行率传染病。据统计,全球目前约有2.5亿HBV慢性感染者。HBV感染导致患者的肝脏疾病结局各不相同,有无任何临床症状的HBV携带者或者隐匿型肝炎患者,也有急性肝炎、慢性肝炎,反复纤维化进展成肝硬化甚至是肝癌等不同表型的患者。多项研究表明,宿主遗传因素在慢性感染过程中起着重要的决定作用。因此,寻找并验证疾病相关易感基因的突变位点可能是治疗慢性化感染的潜在靶点。趋化因子配体10（CXCL10）,近年来被证实是参与肝脏炎性疾病的候选基因,可以通过招募效应Th1淋巴细胞介导HBV病毒清除和炎症反应,参与机体的免疫反应过程,因此其单核苷酸多态性可能通过调控CXCL10表达参与慢性乙型肝炎的发病机制及药物治疗应答过程数据。然而,该基因的遗传变异与中国汉族人群,特别是与儿童样本人群中HBV易感性之间的关联尚不清楚,遗传变异参与的疾病发病机制和药物治疗应答的研究甚少。第一部分乙肝易感性基因CXCL10基因启动子区遗传变异与乙型肝炎的关联研究目的:研究趋化因子CXCL10基因启动子区域的遗传变异与成人和儿童慢性HBV易感性的相关性。方法:对CXCL10基因序列变异进行基因分型,并在中国汉族人群中进行包括成人和独立儿童在内的两阶段病例对照研究,评估变异与疾病易感性的关联。结果:1.样本基本特征分析结果显示:第一阶段共纳入1048例成人病例对照样本,其中,病例组518例,对照组530例。样本病例对照组年龄性别相匹配（P>0.05）;第二阶段儿童组样本病例对照组年龄、性别差异具有统计学意义（P<0.001,P=0.004）,并且病例对照组在母亲乙型肝炎表面抗原水平、儿童疫苗接种情况方面差异均具有统计学意义（P<0.05）。SNPs与乙肝发病风险的关联分析结果显示:第一阶段SNP位点与成人持续HBV感染相关联。校正性别年龄后,采用Logistic回归分析结果表明:CXCL10基因遗传变异位点rs4256246 AA基因型的成人较GG基因型HBV感染的风险增加1.58倍（OR=1.58,95%CI:1.04-2.42,P=0.033）。CXCL10基因遗传变异位点rs4508917（A>G）相对风险分析结果发现携带rs4508917 AA基因型的成人较GG基因型HBV感染的风险增加1.51倍（OR=1.51,95%CI:1.03-2.22,P=0.036）。按照年龄和性别分层后,进一步比较了rs4508917和rs4256246两个SNP的基因型频率分布。分层结果表明,与rs4508917 GG基因型相比,AG基因型和AA基因型在较高年龄组（>40岁）HBV感染风险较高（P=0.037,P=0.041）。SNP rs4256246分层分析结果证明,rs4256246AA基因型比GG基因型能显着增加较高年龄组（>40岁）HBV感染风险（OR=1.73,95%CI:1.08-2.78,P=0.024）。遗传变异与HBV病毒载量的相关性分析结果表明,较高年龄组（>40岁）的HBV患者中,rs4508917的AG基因型与HBV病毒载量（病毒复制程度）显着相关（P=0.004）。此外,rs4508917 AA基因型与HBV病毒载量异常的风险增加相关。3.第二阶段共计纳入627例儿童病例对照样本,其中,病例组274例,对照组353例。采用单因素Logistic回归分析SNP位点与儿童HBV感染相关性:CXCL10基因遗传变异位点rs4508917（A>G）相对风险分析结果表明携带rs4508917 AA基因型的儿童较GG基因型能增加HBV感染风险1.81倍（OR=1.81,95%CI:1.13-2.92,P=0.014）。此外,HBV高危儿童携带rs4508917 AA基因型能增加免疫接种后病毒突破感染的风险（0R=4.95,95%CI-1.45-16.90,P=0.011）。考虑混杂因素的影响,采用logistic回归模型调整性别和年龄后,未见显着性差异（P>0.05）。结论:CXCL10基因多态性位点rs4508917可能与成人和儿童持续HBV感染相关,AA基因型是导致HBV感染增加的易感基因型。第二部分乙肝易感性基因CXCL10基因启动子区遗传变异的功能验证目的:针对第一部分关联分析中阳性遗传变异位点初步探索其参与HBV感染发病的分子机制。方法:采用ELISA法检测CXCL10在成人病例对照组血清中的表达水平,并使用双荧光素酶报告基因实验验证阳性遗传变异对CXCL10基因转录活性的影响。结果:1.ELISA分析结果显示慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）成人患者血清CXCL10表达水平高于对照组（P=0.014）,且随着A等位基因剂量的增加,CXCL10血清表达水平呈递增趋势,且差异具有统计学意义（P=0.013）.2.双荧光素酶报告基因实验结果表明,rs4508917 A等位基因可能直接影响CXCL10的启动子活性。结论:本研究中,荧光素酶报告基因rs4508917位点的转录活性表明该位点可能调控CXCL10基因的表达。此外,我们还发现CHB患者血清中CXCL10蛋白水平升高,而rs4508917 AA基因型与CXCL10转录水平较高相关,从而提供了该风险变异的体内功能证据。第三部分乙肝易感性基因CXCL10基因单核苷酸多态性rs4508917与核苷类似物治疗应答的关联目的:探讨乙肝易感性基因CXCL10单核苷酸多态性是否影响机体对核苷类似物（Nucleotide analogs,NAs）的应答反应。方法:本研究对62例CHB成人患者在抗病毒治疗的第3、6和9周进行了HBV病毒载量的动态变化分析。结果:携带rs4508917 AA或AG基因型患者与rs4508917 GG基因型患者相比,对NAs治疗的反应中HBV病毒载量的清除速率有一定程度的抑制作用。rs4256246 AA或GA基因型对NAs处理的反应也有类似的趋势。结论:CXCL10基因多态性位点rs4508917能影响成人乙肝患者对NAs恩替卡韦药物治疗的应答效果。
彭玉娟[4]（2021）在《IL-2/STAT5及IL-6/STAT3在慢性乙型肝炎患者外周血中的表达及其对Th17/Treg平衡的影响》文中研究说明[目 的]主要分析慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者外周血中辅助性T淋巴细胞17（T Helper 17 cells,Th17）、调节性T细胞（Regulatory T cells,Tregs）及相关细胞因子平衡的情况,并探讨白介素-6/信号转导及转录激活因子 3（Interleukin-6/Signal transduction and activators of transcription 3,IL-6/STAT3）和白介素-2/信号转导及转录激活因子5（Interleukin-2/Signal transduction and activators of transcription 5,IL-2/STAT5）在慢性乙型肝炎患者外周血中的表达及其对Th17/Treg平衡的影响。[方 法]选取2019年7月至2020年1月期间来昆明医科大学第一附属医院感染科门诊就诊和住院收治的95例慢性乙型肝炎患者为研究对象,以同期来我院的健康体检者15例作为健康对照组。使用流式细胞术（Flow cytometer,FCM）检测外周血Th17细胞以及Treg细胞频率;采用酶联免疫吸附（Enzyme linked immuno-adsordent assay,ELIS A）法检测血清白介素-10（Interleukin-10,IL-10）、白介素-17（Interleukin-17,IL-17）、IL-2、IL-6 和转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β）的浓度以及 HBeAg 水平;采用蛋白免疫印迹（Western blot）法检测STAT3、STAT5蛋白含量;采用实时荧光定量PCR（Quantitative real-time PCR）分析仪测定患者血清HBV-DNA载量;采用全自动生化分析仪检测肝损伤指标:ALT、AST、TBIL水平。应用SPSS 24.0对所有数据进行统计分析。[结 果]1.慢性乙型肝炎患者与正常对照组相比,Th17、Treg、Thl7/Treg、IL-2、IL-6、IL-17 及 IL-10 水平明显升高（均为 P<0.05）。2.与HBeAg阴性患者相比,HBeAg 阳性患者的Th17、Th17/Treg及IL-6明显升高（均为P<0.05）;Treg、IL-2、IL-10、IL-17及TGF-β水平无显着差异（均为P>0.05）。与未经治疗的患者相比,抗病毒治疗组患者的Th17、Treg、Th17/Treg、IL-2、IL-17 及 IL-10 明显降低（均为P<0.05）;IL-6 和 TGF-β的变化无显着性差异（均为P>0.05）;Th17/Treg失衡与HBV-DNA水平呈正相关（P<0.05）。3.慢性乙型肝炎患者与正常对照组相比,STAT3、STAT5蛋白的表达明显升高（均为P<0.001）。在慢性乙型肝炎患者中,STAT3蛋白表达与IL-6、IL-17、Th17及Th17/Treg存在显着正相关性（均为P<0.05）,与IL-2、TGF-β存在显着负相关（均为P<0.05）;STAT5蛋白表达与Treg细胞呈显着正相关,与IL-10呈显着负相关（均为P<0.05）。[结 论]1.慢性乙型肝炎患者存在显着的Th17/Treg失衡。2.Th17/Treg失衡与病毒复制水平呈正相关,抗病毒治疗及e抗原消失可改善Th17/Treg失衡的程度。3.慢性乙型肝炎患者明显升高的IL-6/STAT3及IL-2/STAT5蛋白表达,与Th17/Treg细胞的失衡呈正相关,提示IL-6/STAT3和IL-2/STAT5共同作用可能参与了慢性乙型肝炎患者Th17/Treg细胞失衡的形成。
李亚楠[5]（2021）在《基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用及机制》文中认为目的:基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用。方法:1.采用宏基因组学方法,从慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库,利用高通量测序技术分析样品所包含的全部微生物的群体基因组成,对慢性HBV感染免疫耐受期肠道菌群的多样性和特异性进行分析,找出慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群。2.基于超高效液相色谱质谱QE联用技术的代谢组学方法,得出慢性HBV感染免疫耐受期粪便标本代谢组学数据。通过对代谢组定性定量结果进行单变量分析统计和多元变量分析统计,筛选出显着差异代谢物,对显着差异代谢物进行一系列生物信息学分析,如差异代谢物的KEGG分析、差异代谢物的代谢通路分析和差异代谢物ROC分析。3.采用微生物组与代谢组关联分析法,探究慢性HBV感染免疫耐受期核心差异代谢物与慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群的相关性,找出与慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群密切关联的代谢物。4.通过体外细胞干预实验,验证特殊代谢物对慢性HBV感染免疫耐受期患者PBMCs组成和比例的影响以及对NK细胞功能的影响。结果:1.与健康对照组和慢性HBV感染免疫活跃期组相比,慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便微生物群落结构在门、纲、目、科、属水平上呈现出明显不同的组成。表现为:有害菌和机会致病菌丰度增加,而有益菌丰度减少。2.慢性HBV感染免疫耐受期在门水平上显着优势肠道菌群为拟杆菌门;在科水平上的显着优势菌群为普雷沃氏菌科（拟杆菌门-拟杆菌目）,巴斯德氏菌科（变形杆菌门-巴斯德氏菌目）和产碱菌科（变形菌门-伯克氏菌目）;在属水平上的显着优势菌群为普雷沃氏菌属和Alloprevotella属（拟杆菌门-普雷沃氏菌科）,Sutterella属（变形菌门-产碱菌科）,嗜血菌属（变性菌门-巴斯德氏菌科）和Senegalimassilia属（放线菌门-Coriobacteriaceae科）。3.与健康对照组相比,慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便中共筛选出85个差异代谢物,其中57个下调,28个上调。85个差异代谢物中有45个是二级精确匹配代谢物,其中16个下调,29个上调。差异代谢物主要参与蛋白质消化与吸收代谢通路,矿物质吸收代谢通路,甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢通路,氨酰基t RNA的生物合成代谢通路,癌症的中央碳代谢,氨基酸的生物合成,2-氧代羧酸代谢通路,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成中。4.1-（3-氨基丙基）-4-氨基丁醛、美司钠和7-甲基腺嘌呤与显着差异肠道菌群关系最密切。其中,1-（3-氨基丙基）-4-氨基丁醛和美司钠与IA期患者和健康对照组的特殊肠道菌群呈正相关,而与IT期患者特殊肠道菌群呈负相关,而7-甲基腺嘌呤与IT期患者特殊肠道菌群呈正相关,而与H组和IA组显着优势肠道菌群呈负相关。5.美司钠能促使PBMCs中NK细胞（CD16+CD56+）比例增加,突出表现为NKT细胞（CD3+CD16+CD56+）比例增加;而7-甲基腺嘌呤能使PBMCs中NK细胞（CD16+CD56+）比例降低,突出表现为使NKT细胞（CD3+CD16+CD56+）比例降低。美司钠能促进NK细胞胞内IFN-γ、TNF-α、Perforin和Granzyme B的表达,而7-甲基腺嘌呤则抑制NK细胞胞内IFN-γ、TNF-α、Perforin和Granzyme B的表达。结论:1.慢性HBV感染免疫耐受期存在肠道菌群紊乱,表现为有害菌和机会致病菌丰度增加,而有益菌丰度减少。2.Alloprevotell、Prevotella＿2可能通过产生7-甲基腺嘌呤参与了HBV免疫耐受。3.美司钠能提高PBMCs中NK细胞比例,增强NK细胞抗病毒能力。
钟小丽[6]（2020）在《慢性乙型肝炎中医证型与IL-21、IL-35水平的关系研究》文中研究指明目的:本研究旨在初步探讨慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）中医证型与白细胞介素21（interleukin-21,IL-21）、白细胞介素35（interleukin-35,IL-35）水平的关系,以期为CHB患者中医辨证分型提供新的客观依据。方法:选取符合入组标准的150例CHB患者及我院体检中心30例健康体检者为研究对象。采集CHB患者的中医四诊信息进行中医辨证分型。收集患者一般资料和实验室检查结果包括性别、年龄、肝功能指标、病毒学指标等,利用酶联免疫吸附法检测患者和健康体检者血清IL-21、IL-35水平,建立数据据库,运用SPSS 20.0统计软件进行数据统计,分析CHB中医证型和理化指标关系。结果:1、本研究入组的CHB患者共计150例,其中湿热内结证占42.67%、肝郁脾虚证占33.3%、肝肾阴虚证占9.33%、脾肾阳虚证占7.33%、瘀血阻络证占7.33%,湿热内结证和肝郁脾虚证所占的比例较高。不同中医证型CHB患者ALT、AST、TBIL、DBIL水平比较,差异有统计学意义（P<0.05）,ALT、AST、TBIL、DBIL水平在湿热内结证最高。2、不同中医证型CHB患者血清HBsAg水平分布差异无统计学意义（P=0.148）。不同中医证型CHB患者血清HBV DNA水平分布差异有统计学意义（P=0.020）,HBV DNA水平在脾肾阳虚证最低。3、不同中医证型CHB患者血清IL-21水平分布差异有统计学意义（P<0.001）,血清IL-21水平在湿热内结证最高,脾肾阳虚证最低。不同中医证型CHB患者血清IL-35水平比较,差异有统计学意义（P=0.009）,血清IL-35水平在湿热内结证最低,脾肾阳虚证最高。4、CHB患者血清IL-21水平高于对照组,血清IL-35水平低于对照组,差异有统计学意义（P<0.001）。不同临床分度CHB患者血清IL-21、IL-35水平分布不同,差异有统计学意义（P<0.05）,重度CHB患者血清IL-21水平高于轻中度CHB患者,重度CHB患者血清IL-35水平低于轻中度CHB患者。5、CHB患者血清IL-21水平与ALT、AST、TBIL、DBIL、AFP、PT呈正相关（r分别为0.537、0.564、0.519、0.514、0.443、0.336,P<0.001）。血清IL-35水平与ALT、AST、TBIL、DBIL、AFP、PT呈负相关（r分别为-0.446、-0.459、-0.291、-0.295、-0.192、-0.189,P<0.05）。血清IL-21、IL-35水平与血清HBsAg、HBV DNA水平之间无相关性,差异无统计学意义（P>0.05）。6、HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者的血清IL-21、IL-35水平比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论:不同中医证型的CHB患者血清IL-21、IL-35水平存在显着差异,提示不同中医证型CHB患者免疫功能不同,IL-21、IL-35水平可能为中医辨证分型新的客观依据。血清IL-21、IL-35水平与ALT、AST、TBIL、DBIL、AFP、PT有相关性,提示IL-21、IL-35水平可能是评价CHB患者病情严重程度的新的参考指标。
吕雅云[7]（2020）在《HBeAg阳性慢性乙型肝炎中医体质与IL-17、TGF-β1水平的关系研究》文中研究说明目的:检测不同中医体质的乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）阳性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者辅助性T细胞17（T helper cell 17,Th17）/调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）相关细胞因子白介素-17（interleukin-17,IL-17）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）水平,初步探讨HBeAg阳性CHB患者中医体质与Th17/Treg的关系,以期为早期中医药干预提供思路。方法:共纳入167例HBeAg阳性CHB患者及30例健康体检者为研究对象,进行中医体质问卷调查,并收集研究对象的一般资料、理化指标结果,ELISA法检测血清IL-17和TGF-β1水平,分析HBeAg阳性CHB患者中医体质与理化指标、IL-17和TGF-β1的关系。结果:1.167例HBeAg阳性CHB患者,单一体质144例,兼夹体质23例,单一体质分布情况为湿热质>气郁质>平和质>阴虚质>痰湿质>气虚质>阳虚质>瘀血质>特禀质。其中单一体质中湿热质44例（26.35%）、气郁质37例（22.15%）、平和质19例（11.38%）、阴虚质14例（8.98%）为HBeAg阳性CHB患者常见中医体质。2.ALT、AST及HBV DNA水平、肝组织炎症分级及纤维化分期在不同中医体质类型的HBeAg阳性慢性CHB患者中的分布差异具有统计学意义,其中湿热质、阴虚质的ALT水平、肝组织炎症分级水平较平和质高。3.IL-17、TGF-β1水平在HBeAg阳性CHB组与对照组之间的分布水平存在差异,差异具有统计学意义。4.IL-17水平在不同中医体质类型的HBeAg阳性CHB患者中的分布差异具有统计学意义,其中湿热质、阴虚质患者的IL-17水平明显高于气郁质、平和质。TGF-β1水平在不同中医体质类型的HBeAg阳性CHB患者中的分布差异具有统计学意义,平和质患者的TGF-β1水平最高。5.HBeAg阳性CHB患者血清IL-17水平与ALT水平、肝组织炎症分级呈正相关,与HBV DNA水平无相关性;TGF-β1水平与ALT水平、肝组织炎症分级呈负相关,与HBV DNA水平呈正相关;IL-17和TGF-β1水平与肝组织纤维化分期均无相关性。结论:HBeAg阳性CHB患者中以湿热质、气郁质、平和质、阴虚质为常见中医体质,血清IL-17、TGF-β1水平在不同中医体质类型的HBeAg阳性CHB患者中存在显着分布差异,血清IL-17、TGF-β1水平与ALT水平、肝组织炎症分级存在相关性,提示不同中医体质间的免疫状态不同,CHB患者的中医体质与细胞免疫之间存在某种联系,调节CHB患者的中医体质,可能可以改善CHB体内免疫反应状态。
罗雅煊[8]（2020）在《不同临床阶段慢性HBV感染患者外周血T细胞免疫状态的研究》文中认为背景:慢性HBV感染（Chronic HBV infection,CHI）是一种由HBV感染引起的机体免疫反应介导肝损伤的慢性疾病,其可导致肝硬化和肝癌,严重危害人的身体健康。近年来,免疫治疗方法在抗病毒、抗肿瘤领域治疗效果显着。按照CHI患者临床症状可将其划分为免疫耐受组（Immune tolerant,IT）、免疫活动组（Immune active,IA）、免疫控制组（Immune control,IC）和再活动组（Reactivation,RA）。处于不同临床阶段的CHI患者机体免疫功能状态不同,导致了疾病的多样化。T细胞免疫反应在抗HBV免疫应答过程中发挥重要作用,影响疾病的发生发展及转归。目的:探讨不同临床阶段CHI患者外周血T细胞特征,包括T细胞亚群、亚型及T细胞表面抑制性分子PD-1的表达量。结合患者临床检验数据,综合分析患者外周血T细胞免疫状态与HBV DNA载量的关系,推测机体T细胞免疫功能。为临床对CHI患者的疾病分期诊断以及预测预后和转归提供科学依据,同时为开展合理的免疫治疗以干预疾病的发展提供新方向。方法:本研究收录CHI患者,根据患者的临床检验数据,将CHI患者分为IT组、IA组、IC组、RA组,健康志愿者（Healthy donor,HD）为对照组。收集患者的静脉血,采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBMC）。使用多色流式细胞术检测患者外周血T细胞亚群和CD4+T、CD8+T细胞亚型。根据CD45RA、CCR7的表达情况将CD4+T、CD8+T细胞亚型分为:初始T细胞（Na?ve T cell,Tn）、中枢记忆T细胞（Central memory T cell,Tcm）、效应记忆T细胞（Effector memory T cell,Tem）和效应T细胞（Effector T cell,Te）;使用CD4+CD25+CD127-标记Treg。同时检测患者外周血CD4+T和CD8+T细胞表面PD-1的表达量。并综合分析外周血CD4+T和CD8+T细胞亚型与HBV DNA载量的关系。结果:与HD相比,CHI组T细胞及亚群变化无显着差异;按照患者临床症状,将CHI患者分为IT、IA、IC、RA组。RA组CD3+T细胞百分比显着下降,IT、IA、IC组CD3+T细胞百分比无明显变化。对于CD4+T细胞亚型,与HD相比,CHI中各组CD4+Tn、CD4+Tem、CD4+Te无明显变化;IT和RA组CD4+Tcm频率增高（P<0.05）,IA和IC组CD4+Tcm频率无明显变化;各组Treg频率均呈上升趋势,IA组Treg频率显着增高（P<0.05）,Treg频率与ALT呈正相关（r=0.7436,P=0.0036）。CHI中各组CD4+T细胞亚型,两两之间比较,均无显着性差异。对于CD8+T细胞亚型,与HD组相比,IC和RA组CD8+Tn频率降低（P<0.05）,IT和IA组CD8+Tn频率无明显变化;各组CD8+Tcm频率无明显变化;IT组CD8+Tem频率降低（P<0.05）,其他三组CD8+Tem频率无明显变化;IC组CD8+Te频率显着增高（P<0.05）,其他三组CD8+Te频率无明显变化。相较于高HBV DNA载量组（IT）,低HBV DNA载量组（IC）CD8+Tn频率降低,CD8+Te频率增高（P<0.05）。IT组CD4+T细胞PD-1表达量最高,其次是RA组（P<0.05）;IA组CD8+T细胞PD-1表达量最高,其次是IC组（P<0.05）。结论:不同临床阶段CHI患者外周血T细胞亚型有显着性差异,低病毒载量的IC组CD8+Te细胞频率显着增高,提示疾病的良好预后转归。CHI中CD8+T细胞表面PD-1的表达量增加,提示机体两种不同的免疫状态,预测疾病不同的免疫转归。Treg频率与机体ALT水平呈正相关,提示可用于预测肝炎疾病的严重程度。临床诊断指标联合CHI患者T细胞亚型频率变化及免疫抑制功能检测,对慢性HBV感染疾病的分期诊断和治疗以及预测预后转归具有重要参考意义。
江诗怡[9]（2020）在《温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响》文中研究指明目的观察温阳法治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,对患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞和Treg细胞、Th17细胞水平以及e抗原血清转换情况的影响。并与单用核苷（酸）类似物抗病毒药比较,探讨温阳法对治疗慢性乙型肝炎患者细胞免疫的功能影响及作用机制,为中药抗乙肝病毒治疗的有效性提供循证医学依据。方法将符合入选标准的70例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为温阳组与对照组,对照组使用恩替卡韦0.5mg/次,1次/天,温阳组在对照组治疗基础上加用温阳方,两组疗程均为24周。两组患者分别在治疗前后检测肝功能（ALT、AST、TBIL、ALB）、乙肝两对半、HBV DNA、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、肝脏硬度（LSM）,以及使用流式细胞仪检测Treg细胞及Th17细胞,并在治疗第12周时加查一次乙肝两对半。同时分别在治疗前后对两组患者进行生命体征、血常规、尿常规、肾功能及心电图检测,评估安全性。使用SPSS 26.0软件对实验数据进行统计分析。结果1.肝功能:治疗后温阳组与对照组组内比较,除TBIL外,指标均明显改善（P<0.05）;两组间对比,温阳组ALB升高更明显（P<0.05）,而ALT、AST、TBIL指标差距均无统计学意义（P>0.05）。肝硬度值:治疗后温阳组与对照组组内比较,肝硬度值下降,前后差距有统计学意义（P<0.05）;两组间肝硬度值对比,差距无统计学意义（P>0.05）。e抗原水平:治疗第12周温阳组与对照组组内对比,HBeAg水平下降明显（P<0.05）,但两组间对比差距无统计学意义（P>0.05）;治疗24周后与治疗第12周后两组内比较,HBeAg水平下降显着（P<0.05）,且两组间对比差距有统计学意义（P<0.05）。治疗结束后两组间HBeAg阴转率对比,温阳组（14.29%）与对照组（8.6%）相比差异不明显（P>0.05）,但温阳组上升趋势更明显。病毒学:治疗后温阳组与对照组组内比较,HBV DNA水平均明显下降（P<0.05）,但两组间差距无统计学意义（P>0.05）。两组间HBV DNA阴转率对比,温阳组（69.23%）与对照组（58.33%）相比也无明显统计学意义（P>0.05）,但温阳组有更明显的上升趋势。T淋巴细胞亚群:治疗后温阳组与对照组组内比较,温阳组CD3+T细胞、CD4+T细胞水平上升明显（P<0.05）,对照组上升不明显（P>0.05）;两组CD8+T细胞水平均较治疗前下降明显（P<0.05）,但两组间对比差距无统计学意义（P>0.05）;两组CD4+/CD8+比值均较治疗前明显上升（P<0.05）,且温阳组上升更明显（P<0.05）。Treg/Th17细胞:治疗后温阳组与对照组组内比较,Treg细胞数量明显下降（P<0.05）,但两组间差距不明显（P>0.05）。治疗后两组Th17细胞与治疗前相比,对照组Th17细胞下降不明显（P>0.05）,温阳组Th17细胞下降明显（P<0.05）。两组Treg/Th17比值组内比较,温阳组Treg/Th17比值上升,对照组比值下降,但两组前后对比变化不明显（P>0.05）,且两组间差距无统计学意义（P>0.05）。结论1.温阳法联合核苷（酸）类药物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,与单独使用核苷（酸）类药物相比,可以更好的减轻肝细胞炎症,改善肝细胞功能,减少病毒复制,促进e抗原阴转。2.温阳法可能是通过调节机体外周血内CD4+/CD8+平衡与Treg/Th17平衡,调节细胞免疫状态,影响HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能,改善机体免疫抑制情况,从而增强机体对HBV病毒的清除能力。
武喆[10]（2020）在《柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究》文中研究指明研究背景和目的乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重的全球公共卫生问题,目前全球慢性HBV感染者约有2.4亿例,其中我国有约有8600万例。慢性乙型病毒性肝炎（CHB）、HBV感染相关肝硬化及HBV感染相关肝细胞性肝癌每年可导致全球超过80万人死亡,对社会造成极大的负担。目前用于治疗HBV感染的一线药物核苷（酸）类似物不能清除被感染肝细胞细胞核内的cccDNA,难以实现CHB的临床治愈,新型抗HBV药物亟需研发。柳胺酚是一种核糖核苷酸还原酶（RR）抑制剂,可以抑制细胞内核糖核苷酸（DNA）的生成,从而减少HBV的复制原料。研究发现柳胺酚对HBV复制及cccDNA形成具有强大的抑制作用,但其体内代谢过程仍不明确,生物学转化及代谢过程可能通过改变药物分子结构形成具有更强药理活性或毒性的代谢产物。本文拟对柳胺酚的代谢产物进行鉴定,并对柳胺酚代谢产物抗HBV活性进行分析,进而对活性代谢物抗HBV机制进行研究。方法1.通过超高效液相色谱串联飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）鉴定柳胺酚在Sprague Dawley大鼠的体内药物代谢模型和人肝微粒体的体外药物代谢模型中的代谢产物,使用UNIFI软件对柳胺酚的体内代谢通路进行分析。进一步利用重组人肝脏药物代谢酶筛选系统明确参与柳胺酚代谢过程的肝脏药物代谢酶亚型。2.使用计算机虚拟分子对接技术计算柳胺酚代谢产物与RRM2活性位点之间的亲和力,筛选具有RRM2抑制活性的代谢物。使用HBV稳定复制细胞模型HepG2.2.15细胞系以及HBV核苷类似物交叉耐药细胞模型HepG2.A64细胞系验证筛选得到的柳胺酚代谢产物对细胞培养基上清中HBVDNA、HBsAg、HBeAg以及细胞内HBVDNA、cccDNA的抑制活性。通过细胞增殖活性实验及细胞凋亡实验明确具有抗HBV活性的柳胺酚代谢物LAF-OH的细胞毒性。进一步通过联合用药实验,使用ComboSyn软件计算LAF-OH与核苷（酸）类似物的联合用药指数。3.利用蛋白组学筛选LAF-OH作用后表达水平发生改变的差异蛋白并分析差异蛋白参与的生物学过程与抗HBV活性的关系。通过qPCR法、Western Blot法对差异蛋白表达水平进行验证并分析相关蛋白在mRNA及蛋白质水平表达变化对HBV复制的影响。通过流式细胞术测定LAF-OH对细胞周期比例的调节作用。通过ELISA法分析相关蛋白表达水平变化对RR活性的影响。结果1.分别收集SD大鼠经柳胺酚灌胃后在0-3h、3-8h、8-12h及12-24h时间段内的胆汁、粪便、血浆及尿液样本,在0-3h及3-8h收集的胆汁样品中鉴定到6个柳胺酚代谢产物（M1-M6）;在8-12h收集到胆汁样品中鉴定到2个柳胺酚代谢产物（M1、M2）;在0-3h及3-8h收集的粪便样品中鉴定到3个柳胺酚代谢产物（M1、M3和M6）;在其余时间段收集的胆汁、粪便及全部的血浆、尿液样本中未鉴定到柳胺酚的代谢产物。在与人肝微粒体孵育的柳胺酚样本中鉴定到5个柳胺酚代谢产物（M1、M7-M10）。柳胺酚主要的代谢过程包括羟基化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、乙酰化和代谢性降解等。重组人肝药物代谢酶筛选结果表明CYP1A2与CYP2C9参与了柳胺酚的Ⅰ相代谢反应;UGTIA1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7与UGT2B15参与了柳胺酚的Ⅱ相代谢反应。2.计算机分子对接拟合结果表明柳胺酚葡萄糖醛酸化代谢产物M8、M10以及柳胺酚羟基化代谢产物LAF-OH与RRM2活性位点的亲和力较柳胺酚更强。基于HepG2.2.15细胞及HepG2.A64细胞的HBV抑制实验发现LAF-OH对HBV的抑制活性较柳胺酚更强且成时间与剂量依赖性,可以显着降低野生型HBV及耐药突变HBV模型细胞培养上清中HBV-DNA、HBsAg以及细胞内HBV-DNA、cccDNA的水平。细胞增殖活性及细胞凋亡实验发现LAF-OH在HepG2.2.15细胞、HepG2.A64细胞、HepG2细胞与HEK293细胞中半数细胞增殖抑制剂量IC50 分别为 173.4μM、366.7μM、222.3μM 与 191.8μM,在 150μM 浓度时未对细胞凋亡造成明显影响。联合药效试验结果表明LAF-OH与拉米夫定、恩替卡韦联合抗HBV具有协同效应;LAF-OH与阿德福韦、替诺福韦联合抗HBV具有相加效应。3.蛋白组学筛选发现LAF-OH处理后细胞细胞周期、IL-17信号通路及PPAR信号通路相关蛋白表达水平显着降低。Western Blot分析发现LAF-OH可以通过抑制Akt磷酸化水平降低cyclin D1的表达水平。细胞周期分析结果表明经LAF-OH处理后S期细胞比例明显下降。进一步通过qPCR及Western Blot分析发现LAF-OH可在不引起RRM2B表达代偿性上调的同时显着抑制RRM2蛋白表达水平下降。RR活性分析发现LAF-OH可通过同时抑制RRM2活性与表达水平的方式显着抑制RR活性。结论1.柳胺酚在体内主要通过羟基化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、乙酰化及代谢性降解等途径代谢。CYP1A2、CYP2C9、UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7与UGT2B15是柳胺酚主要的肝脏代谢酶亚型。2.LAF-OH与RRM2活性位点具有较高的亲和力,其抗HBV活性较柳胺酚更高。LAF-OH在显着降低细胞培养基上清HBV-DNA、HBsAg与细胞内HBV-DNA、cccDNA水平的同时不产生明显的细胞毒性,具有良好的安全性。此外,LAF-OH对核苷类似物耐药HBV仍具有强大的抑制活性。LAF-OH在与核苷（酸）类似物联合使用时表现出相加效应或协同效应。3.LAF-OH通过降低Akt磷酸化水平而下调cyclin D1的表达水平,改善因HBV感染造成的细胞周期紊乱,以降低S期细胞比例的方式下调RRM2的表达水平,同时不使RRM2B表达水平代偿性增高。LAF-OH在下调RRM2表达水平的同时与RRM2活性位点竞争性结合,从而大幅抑制RR活性,发挥抗HBV作用。LAF-OH可通过调节IL-17介导的免疫学反应以及PPAR、Akt等信号通路为HBV治疗带来更多潜在获益。
二、影响HBV感染慢性化的宿主因素及其在乙型肝炎防治中的意义（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、影响HBV感染慢性化的宿主因素及其在乙型肝炎防治中的意义（论文提纲范文）
（1）慢性HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群变化特征及临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 第2章 材料和方法 |
| 2.1 研究对象、纳入及排除标准 |
| 2.1.1 纳入标准 |
| 2.1.2 排除标准 |
| 2.1.3 免疫状态分期 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 观察指标 |
| 2.2.2 标本收集 |
| 2.2.3 T淋巴细胞亚群检测方法 |
| 2.2.4 乙肝五项定量检测方法 |
| 2.2.5 生化指标检测方法 |
| 2.2.6 HBV-DNA检测方法 |
| 2.3 统计学分析 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 研究对象的基本临床资料 |
| 3.1.1 不同免疫状态下HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群水平特征 |
| 3.1.2 T淋巴细胞亚群对免疫状态的评估效能 |
| 3.2 HBV-DNA载量对外周血T淋巴细胞亚群水平影响 |
| 3.3 不同HBsAg定量水平下HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群分布特点 |
| 3.4 T淋巴细胞亚群与各临床指标之间的相关性分析 |
| 3.5 T淋巴细胞亚群对打破免疫耐受的评估效能 |
| 3.6 T淋巴细胞亚群对发生e抗原血清学转换的评估效能 |
| 3.7 抗病毒治疗对HBV感染患者T淋巴细胞亚群的影响 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 第6章 展望与不足 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 CD8+T淋巴细胞与HBV感染关系的研究进展 |
| 参考文献 |
（2）中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 文献检索 |
| 1.1.1 文献来源 |
| 1.1.2 文献检索策略 |
| 1.2 文献纳入与排除标准 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 文献筛选与资料提取 |
| 1.4 分析方法 |
| 1.4.1 文献质量评估 |
| 1.4.2 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献筛选结果 |
| 2.2 文献基本特征 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 干预措施 |
| 2.2.3 结局指标 |
| 2.2.4 中药使用情况 |
| 2.3 文献质量评价 |
| 2.3.1 改良Jadad评分 |
| 2.3.2 Cochrane偏倚评价 |
| 2.4 Meta分析结果 |
| 2.4.1 不同治疗方案HBsAg阴转率 |
| 2.4.2 联合治疗不同时间点HBsAg阴转率 |
| 2.4.3 HBsAg基线相同治疗结束时HBsAg定量 |
| 讨论 |
| 1 系统评价结果分析 |
| 1.1 文献质量 |
| 1.2 异质性分析 |
| 1.3 合并统计量结果分析 |
| 1.4 中药使用情况分析 |
| 2 慢性HBV感染西医机制 |
| 2.1 HBV结构及其复制周期 |
| 2.2 HBV慢性感染相关免疫反应 |
| 3 HBsAg与 HBV慢性感染 |
| 3.1 HBsAg形式及其抗原性 |
| 3.2 HBsAg水平与HBsAg清除 |
| 4 HBV西医治疗概况 |
| 5 中医对慢性HBV感染的认识 |
| 5.1 中医学对HBV的认识 |
| 5.2 中医学对CHB病因病机的认识 |
| 6 中药抗HBV机制 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 慢性HBV感染中医辨证治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因启动子区遗传变异与乙型肝炎的关联研究 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 研究人群 |
| 1.2 流行病学资料收集 |
| 1.3 SNP的选择 |
| 1.4 DNA提取和基因分型 |
| 1.4.1 Sequenom Mass Array系统基因分析步骤 |
| 1.5 血清学检测 |
| 1.6 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象的基本情况 |
| 2.2 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的关联分析 |
| 2.3 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的分层分析 |
| 2.4 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的单倍型分析 |
| 2.5 CXCL10 基因与慢性乙型肝炎患者临床特征的关联分析 |
| 2.6 CXCL10 rs4508917 基因型与儿童 HBV感染风险和乙肝高危儿童 HBV突破感染的关联分析 |
| 2.7 CXCL10 基因SNP与儿童HBV感染风险的分层分析 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因启动子区遗传变异的功能验证实验 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 血清CXCL10 浓度检测 |
| 1.2 质粒构建与双荧光素酶检测 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 慢性乙型肝炎患者和对照组血清CXCL10 水平 |
| 2.2 CXCL10 基因启动子区变异的功能分析 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因单核苷酸多态性rs4508917 与核苷类药物治疗应答的关联 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 CXC趋化因子配体10在慢性乙型肝炎中作用的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
（4）IL-2/STAT5及IL-6/STAT3在慢性乙型肝炎患者外周血中的表达及其对Th17/Treg平衡的影响（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 JAK-STAT信号通路在HBV感染及致病过程中的作用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用及机制（论文提纲范文）
| 附录 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第1部分 基于宏基因组学研究慢性HBV感染免疫耐受期显着优势肠道菌群 |
| 材料和方法 |
| 数据处理与统计 |
| 结果 |
| 1.1 慢性HBV感染免疫耐受期患者长期随访结果 |
| 1.2 慢性HBV感染免疫耐受期患者肠道菌群组成和结构改变 |
| 1.3 慢性HBV感染免疫耐受期患者显着优势肠道菌群 |
| 1.4 HBV感染自然进展过程中肠道微生态构成及分布丰度变化 |
| 第2部分 基于代谢组学筛选与IT期显着优势肠道菌群密切相关的代谢物 |
| 材料和方法 |
| 数据处理与统计 |
| 结果 |
| 1.1 三组粪便样本代谢组学组间和组内的变异度 |
| 1.2 三组间显着差异代谢物筛选结果 |
| 1.3 显着差异代谢物ROC分析 |
| 1.4 显着差异菌群与显着差异代谢物Person相关性分析结果 |
| 第3部分 体外干预实验探究目标代谢物对IT期患者PBMCs组成和比例的影响以及对外周血NK细胞功能的影响 |
| 材料和方法 |
| 数据处理与统计 |
| 结果 |
| 1.1 磁珠分选纯度结果 |
| 1.2 不同浓度美司钠对NK细胞胞内细胞因子的影响 |
| 1.3 不同浓度7-甲基腺嘌呤对NK细胞胞内细胞因子的影响 |
| 1.4 最大浓度美司钠和7-甲基腺嘌呤对PBMCs组成和比例的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肠道菌群导致HBV感染慢性化免疫及代谢机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）慢性乙型肝炎中医证型与IL-21、IL-35水平的关系研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 对象及方法 |
| 1 研究设计 |
| 2 研究对象 |
| 3 CHB中医辨证标准 |
| 4 CHB西医诊断标准 |
| 5 纳入标准 |
| 6 CHB组排除标准 |
| 7 检验指标及方法 |
| 8 观察项目及检验指标 |
| 9 统计学分析 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 1.1 CHB组和对照组性别、年龄分布特点 |
| 1.2 CHB患者中医证型分布及各中医证型性别、年龄分布特点 |
| 2 CHB患者不同中医证型与理化指标的关系 |
| 2.1 不同中医证型CHB患者ALT、AST、TBIL、DBIL水平分布特点 |
| 2.2 不同中医证型CHB患者血清HBsAg、HBV DNA水平分布特点 |
| 2.3 不同中医证型CHB患者血清IL-21、IL-35 水平分布特点 |
| 3 不同临床分度CHB患者与对照组血清IL-21、IL-35 水平比较 |
| 4 HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者血清IL-21、IL-35水平的分布特点 |
| 5 CHB患者血清IL-21、IL-35 水平与理化指标关系 |
| 5.1 CHB患者血清IL-21、IL-35 水平与肝功能、病毒学、凝血指标的关系 |
| 5.2 CHB患者血清IL-21、IL-35 水平与血清AFP关系 |
| 讨论 |
| 1 古今对CHB发病机制的认识 |
| 1.1 CHB中医病因病机 |
| 1.2 CHB西医发病机制 |
| 2 CHB患者中医证型研究 |
| 2.1 CHB中医证型分布特点 |
| 2.2 CHB中医证型与肝功能指标关系 |
| 2.3 CHB中医证型与病毒学指标关系 |
| 2.4 CHB中医证型与现代免疫关系 |
| 3 CHB患者血清IL-21、IL-35 水平与理化指标相关研究 |
| 3.1 血清IL-21、IL-35 水平与肝功能指标的关系 |
| 3.2 血清IL-21、IL-35 水平与AFP的关系 |
| 3.3 血清IL-21、IL-35 水平与病毒学指标的关系 |
| 4 创新、存在的不足及展望 |
| 4.1 本课题创新之处 |
| 4.2 本课题存在的不足及展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（7）HBeAg阳性慢性乙型肝炎中医体质与IL-17、TGF-β1水平的关系研究（论文提纲范文）
| 中英文缩写 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 对象及方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 中医及西医诊断标准及相关检测指标 |
| 2.1 HBeAg阳性CHB的西医诊断标准 |
| 2.2 中医体质辨识标准 |
| 2.3 纳入标准 |
| 2.4 HBeAg阳性CHB组排除标准 |
| 2.5 检测指标及检测方法 |
| 3 中医体质类型判断标准 |
| 3.1 中医体质量表评分 |
| 3.2 中医体质类型判定 |
| 4 观察项目及检验指标 |
| 5 统计学分析 |
| 结果 |
| 1 HBeAg阳性CHB患者的中医体质分布情况 |
| 2 研究对象一般资料 |
| 3 不同中医体质HBeAg阳性CHB患者ALT、AST水平分布情况 |
| 4 不同中医体质HBeAg阳性CHB患者HBV DNA水平分布情况 |
| 5 不同中医体质HBeAg阳性CHB患者肝组织炎症分级及纤维化分期分布情况 |
| 6 研究对象的IL-17、TGF-β1 水平分布情况 |
| 7 不同中医体质HBeAg阳性CHB患者血清IL-17、TGF-β1 水平分布情况 |
| 8 血清IL-17、TGF-β1 水平与ALT水平的关系 |
| 9 血清IL-17、TGF-β1 水平与HBV DNA水平关系 |
| 10 血清IL-17、TGF-β1 水平与肝组织炎症分级及纤维化分期关系 |
| 讨论 |
| 1 CHB与中医体质的关系 |
| 1.1 中医体质的认识 |
| 1.2 CHB中医认识 |
| 1.3 CHB患者中医体质分布特点 |
| 2 CHB患者中医体质与理化指标的关系 |
| 2.1 中医体质与ALT、AST水平的关系 |
| 2.2 中医体质与HBV DNA水平的关系 |
| 2.3 中医体质与肝组织炎症分级及纤维化分期的关系 |
| 3 CHB与 Th17、Treg细胞的关系 |
| 3.1 CHB与 Th17 细胞、IL-17 的关系 |
| 3.2 CHB与 Treg细胞、TGF-β1 的关系 |
| 4 CHB患者中医体质与机体免疫的关系 |
| 4.1 中医体质与现代免疫的关系 |
| 4.2 CHB患者中医体质与细胞免疫的关系 |
| 4.3 CHB患者中医体质与IL-17、TGF-β1 的关系 |
| 5 CHB患者血清IL-17、TGF-β1 与理化指标关系 |
| 5.1 血清IL-17、TGF-β1与HBV DNA水平关系 |
| 5.2 血清IL-17、TGF-β1 与肝组织炎症及纤维化关系 |
| 6 存在的问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（8）不同临床阶段慢性HBV感染患者外周血T细胞免疫状态的研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 试剂 |
| 1.1.3 主要仪器设备 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 技术路线 |
| 1.2.2 临床资料的收集及标本采集 |
| 1.2.3 试剂配制 |
| 1.2.4 分离外周血PBMC |
| 1.2.5 流式细胞术检测外周血CD4~+T细胞亚型 |
| 1.2.6 流式细胞术检测外周血CD8~+T细胞亚型 |
| 1.2.7 流式细胞术检测外周血CD4~+PD-1~+T和 CD8~+PD-1~+T细胞 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象一般临床特征 |
| 2.2 不同临床阶段CHI患者外周血T细胞亚群分析 |
| 2.3 不同临床阶段CHI患者外周血CD4~+T细胞亚型分析 |
| 2.4 不同临床阶段CHI患者外周血CD8~+T细胞亚型分析 |
| 2.5 CHI患者外周血CD4~+T细胞亚型与病毒载量的相关性分析 |
| 2.6 CHI患者外周血CD8~+T细胞亚型与病毒载量的相关性分析 |
| 2.7 不同临床阶段CHI患者外周血CD4~+PD-1~+T细胞分析 |
| 2.8 不同临床阶段CHI患者外周血CD8~+PD-1~+T细胞分析 |
| 3 全文讨论 |
| 4 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 慢性HBV感染不同临床阶段患者外周血T细胞特征的研究进展 |
| 1 前言 |
| 2 慢性HBV感染疾病的临床分期 |
| 3 慢性HBV感染期间的T细胞免疫反应 |
| 3.1 慢性HBV感染患者外周血CD4~+T细胞反应 |
| 3.2 慢性HBV感染患者外周血CD8~+T细胞反应 |
| 4 慢性HBV感染患者外周血T细胞亚型特征 |
| 5 慢性HBV感染患者外周血T细胞耗竭 |
| 6 总结和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表的学术论文 |
（9）温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 1.临床资料 |
| 2.实验方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 结语 |
| 1.结论 |
| 2.不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩略词 |
| 前言 |
| 第一部分 柳胺酚代谢产物鉴定及代谢通路研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 配置柳胺酚溶液 |
| 3.2 动物实验方案 |
| 3.3 体内代谢产物样品的收集与处理 |
| 3.4 体外代谢产物的制备 |
| 3.5 色谱与质谱条件 |
| 3.6 数据处理 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 柳胺酚母离子分析 |
| 4.2 柳胺酚代谢产物鉴定 |
| 4.3 柳胺酚肝脏药物代谢酶亚型鉴定 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 第二部分 柳胺酚代谢产物抗HBV活性研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 细胞株 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 RRM2活性位点与柳胺酚及其代谢产物分子对接 |
| 3.2 细胞培养 |
| 3.3 细胞增殖毒性测定 |
| 3.4 细胞凋亡检测 |
| 3.5 细胞水平抗乙肝病毒活性测定 |
| 3.6 柳胺酚羟基化代谢产物与核苷(酸)类似物联合效应测定 |
| 3.7 数据处理 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 RRM2分子活性位点定义 |
| 4.2 柳胺酚及其代谢产物与RRM2分子对接结果 |
| 4.3 LAF-OH对细胞增殖毒性影响的研究 |
| 4.4 LAF-OH对细胞凋亡影响的研究 |
| 4.5 LAF-OH抗HBV活性研究 |
| 4.6 LAF-OH与核苷(酸)类似物联合用药研究 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 第三部分 柳胺酚活性代谢物LAF-OH抗HBV机制研究 |
| 1.引言 |
| 2.试剂与仪器 |
| 2.1 试剂 |
| 2.2 细胞株及载体 |
| 2.3 仪器 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 细胞转染 |
| 3.3 细胞内RRM2活性检测 |
| 3.4 LAF-OH处理后细胞内RRM1、RRM2、RRM2B在mRNA及蛋白水平的表达检测 |
| 3.5 iTRAQ标记定量蛋白组分析方法 |
| 3.6 细胞周期检测方法 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 LAF-OH对细胞周期及IL-17、PPAR等信号通路产生调控 |
| 4.2 LAF-OH通过降低Akt的磷酸化水平下调cyclin D1表达水平 |
| 4.3 LAF-OH在mRNA水平及蛋白质水平抑制RRM2的表达 |
| 4.4 LAF-OH对RR活性具有抑制作用 |
| 5.讨论 |
| 6.本章小结 |
| 参考文献 |
| 综述 抗乙型肝炎病毒治疗药物研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
四、影响HBV感染慢性化的宿主因素及其在乙型肝炎防治中的意义（论文参考文献）
- [1]慢性HBV感染患者外周血T淋巴细胞亚群变化特征及临床意义[D]. 徐清浪. 南昌大学, 2021(01)
- [2]中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析[D]. 张旭. 湖北中医药大学, 2021(09)
- [3]趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究[D]. 徐瑛. 重庆医科大学, 2021(01)
- [4]IL-2/STAT5及IL-6/STAT3在慢性乙型肝炎患者外周血中的表达及其对Th17/Treg平衡的影响[D]. 彭玉娟. 昆明医科大学, 2021(01)
- [5]基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用及机制[D]. 李亚楠. 福建医科大学, 2021(02)
- [6]慢性乙型肝炎中医证型与IL-21、IL-35水平的关系研究[D]. 钟小丽. 福建中医药大学, 2020(08)
- [7]HBeAg阳性慢性乙型肝炎中医体质与IL-17、TGF-β1水平的关系研究[D]. 吕雅云. 福建中医药大学, 2020(08)
- [8]不同临床阶段慢性HBV感染患者外周血T细胞免疫状态的研究[D]. 罗雅煊. 重庆医科大学, 2020(12)
- [9]温阳法对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能的影响[D]. 江诗怡. 湖北中医药大学, 2020(09)
- [10]柳胺酚代谢产物鉴定及活性代谢物抗乙型肝炎病毒活性与机制研究[D]. 武喆. 浙江大学, 2020(01)