一、脐血移植移植物抗宿主病与抗白血病研究进展（论文文献综述）
徐安慧,林秀秀,张旭晗,宋闿迪,孙光宇,汤宝林,孙自敏,郑昌成[1]（2022）在《非血缘脐血移植治疗恶性血液病发生移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制》文中进行了进一步梳理背景:国内外多项临床研究均表明非血缘脐血移植相对于外周血干细胞或骨髓移植,不仅具有较低的移植物抗宿主病发生率,并且疾病复发率也明显降低,具有较强的移植物抗白血病效应,是临床上分离移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的模型之一。非血缘脐血移植后免疫细胞如何分化,为何具有较强的移植物抗白血病效应,目前机制尚不清楚。目的:回顾性分析非血缘脐血移植患者长期临床随访资料,并探讨非血缘脐血移植后优势细胞亚群及分化、相关活化与抑制分子的表达情况,进一步探讨非血缘脐血移植后移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制。方法:2012-07-01/2017-06-31在中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）接受造血干细胞移植治疗的成人恶性血液病患者154例,其中非血缘脐血移植93例,同胞外周血干细胞移植61例。通过收取非血缘脐血移植和外周血干细胞移植患者的骨髓标本,重点对非血缘脐血移植患者T细胞相关免疫特征进行研究,探讨非血缘脐血移植临床移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应的分离现象。结果与结论:（1）经过中位61个月（42-99个月）的长期随访,非血缘脐血移植组5年慢性移植物抗宿主病发生率、5年移植后疾病复发率明显低于同胞外周血干细胞移植组（P=0.003）;整合Ⅲ-Ⅳ度移植物抗宿主病、广泛性慢性移植物抗宿主病以及疾病复发、5年无移植物抗宿主病及无疾病复发生存,非血缘脐血移植组明显高于外周血干细胞移植组（P=0.038）。（2）非血缘脐血移植组CD3+T细胞明显高于外周血干细胞移植组（P=0.04）。非血缘脐血移植组CD3+CD4+T细胞亚群比例低于外周血干细胞移植组;非血缘脐血移植组CD3+CD8+细胞亚群比例高于外周血干细胞移植组;非血缘脐血移植组CD4+CD80+T细胞低于外周血干细胞移植组（P=0.089）,且非血缘脐血移植组CD4+PD-1+T细胞高于外周血干细胞移植组。非血缘脐血移植组CD8+CD80+T细胞高于外周血干细胞移植组。（3）结果表明,非血缘脐血移植患者具有较低的慢性移植物抗宿主病发生率和疾病复发率,呈现移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离现象。免疫功能检测表明非血缘脐血移植组T细胞比例相对较高并且以CD8+T细胞为主,可能是非血缘脐血移植产生较强移植物抗白血病效应的机制之一。
赵美芳[2]（2021）在《异基因造血干细胞移植后细胞因子水平变化与急性移植物抗宿主病的相关性研究》文中研究说明目的:探讨异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后不同时间点细胞因子肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor,TNF-α）、白介素6（interleukin-6,IL-6）、白介素10（interleukin-10,IL-10）、白介素2（interleukin-2,IL-2）、白介素4（interleukin-4,IL-4）水平与急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease,aGVHD）发生及其严重程度相关性。方法:回顾性分析2019年1月至2020年11月期间于吉林大学第一医院肿瘤中心血液科接受allo-HSCT的患者89例,发生aGVHD组29例,未发生aGVHD组60例。符合纳入标准的患者,收集患者性别、年龄、HLA高分辨配型、移植类型、供受者性别及关系、供受者的ABO血型、预处理方案、原发疾病、CD34+细胞计数、单个核细胞计数、造血干细胞来源、血小板和白细胞植入情况、HCTCI评分、aGVHD预防方案、aGVHD发生时间、严重程度及治疗方案等基本资料。应用SPSS22.0软件进行组间比较,分析患者血清中+7天、+14天、+21天、+28天细胞因子TNF-α、IL-6、IL-10、IL-2、IL-4水平与aGVHD发生、严重程度及治疗效果的相关性;探究脓毒血症、植入综合征存在的情况下对allo-HSCT后aGVHD患者细胞因子水平变化的影响。结果:1、89例可评价的患者,男49例、女40例,中位年龄34（2.75～61）岁,其中急性髓系白血病40例,急性淋巴细胞白血病22例,骨髓增生异常综合征14例,再生障碍性贫血5例,慢性粒细胞白血病8例。单倍体移植63例,同胞全合移植18例,脐血移植2例,无关供者6例。患者全部顺利植入,中位粒细胞植入时间14（10～27）天,中位血小板植入时间15（10～45）天,中位输注单个核细胞数8.28（1.49～18.30）×108/kg,中位输注CD34+细胞计数3.62（0.91～8.24）×106/kg。试验组为发生aGVHD患者共29例,其中合并脓毒血症5例,合并植入综合征5例;对照组为未发生aGVHD患者共60例,其中合并脓毒血症14例,合并植入综合征5例。2、89例患者中发生aGVHD患者29例,未发生aGVHD患者60例,对比发生aGVHD患者与未发生aGVHD患者细胞因子水平,结果表明,+7天IL-4水平与aGVHD发生呈负相关,aGVHD组低于未发生aGVHD组（P<0.001）;+14天IL-2水平与aGVHD发生呈正相关,aGVHD组IL-2水平高于未发生aGVHD组（P=0.004）;+21天IL-10水平与aGVHD发生呈正相关,发生aGVHD组高于未发生aGVHD组（P=0.023）;第28天IL-6水平与aGVHD发生呈负相关,发生aGVHD组低于未发生aGVHD组（P=0.003）;+7天IL-2/IL-4细胞因子的比值与aGVHD发生呈正相关,aGVHD组高于未发生aGVHD组（P<0.001）。应用ROC曲线绘制+7天IL-2/IL-4的Cut-off值为1.103,其敏感度为0.731,特异性为0.784,曲线下面积为0.776。3、29例aGVHD患者中,排除5例脓毒血症,剩余24例患者中合并植入综合征的患者有5例,对比合并植入综合征与未合并植入综合征不同时间点细胞因子水平,结果表明aGVHD患者中发生植入综合症与未发生植入综合征不同时间点细胞因子水平未见明显差异（P>0.05）。4、29例aGVHD患者中,排除5例植入综合征,剩余24例患者中合并脓毒血症的患者有5例,对比合并脓毒血症与未合并脓毒血症不同时间点细胞因子水平,结果表明,+14天IL-2水平与脓毒血症呈正相关,发生脓毒血症患者高于未发生脓毒血症患者（P=0.021）;+21天IL-2水平与脓毒血症呈正相关,发生脓毒血症患者高于未发生脓毒血症患者（P=0.020）。5、60例未发生aGVHD患者,排除发生植入综合征的5例患者,可评价的55例未发生aGVHD的患者中合并脓毒血症的患者有14例,比较发生脓毒血症与未发生脓毒血症间细胞因子水平,结果表明,+7天IL-10水平与脓毒血症发生呈正相关,发生脓毒血症患者高于未发生脓毒血症患者（P=0.005）;+14天TNF-α和IL-6水平与脓毒血症发生呈正相关,发生脓毒血症患者高于未发生脓毒血症患者（P=0.041,P=0.010）;+28天IL-6水平与脓毒血症发生呈正相关,发生脓毒血症患者高于未发生脓毒血症患者（P=0.010）。6、脓毒血症及植入综合征的发生可能影响细胞因子水平,故89例患者中排除19例脓毒血症和10例植入综合征患者,剩余60例可评价患者,其中发aGVHD患者19例,未发生aGVHD患者41例,对比发生aGVHD患者与未发生aGVHD患者不同时间点细胞因子水平,结果表明,+7天IL-4水平与aGVHD发生呈负相关,aGVHD组高于未发生aGVHD组（P=0.021）;+14天IL-2水平与aGVHD发生呈正相关,aGVHD组IL-2水平高于未发生GVHD组（P=0.044）;+7天IL-2/IL-4细胞因子的比值与aGVHD发生呈正相关,aGVHD组高于未发生aGVHD组（p=0.018）。应用ROC曲线绘制+7天IL-2/IL-4的Cut-off值为0.989,其敏感度为0.688,特异性为0.758,曲线下面积为0.710。7、对发生脓毒血症19例患者中发生aGVHD与未发生aGVHD患者细胞因子水平进行比较,其中发生aGVHD 5例;未发生aGVHD 14例。结果表明,+7天IL-10水平与aGVHD发生呈负相关,aGVHD组IL-10水平低于未发生GVHD组（P=0.016）;+14天IL-2水平与aGVHD发生呈正相关,aGVHD组IL-2水平高于未发生GVHD组（P=0.038）;+28天IL-6水平与aGVHD发生呈负相关,aGVHD组IL-6水平低于未发生GVHD组（P=0.003）。8、单因素分析+7天IL-2/IL-4与aGVHD发生的危险性,结果表明,89例患者中,+7天IL-2/IL-4比值≥1.103时aGVHD发生风险增加8.87倍（OR:9.870;95%CI:1.830～25.823;P<0.001）;排除植入综合征和脓毒血症患者,剩余60例患者中,+7天IL-2/IL-4比值≥0.989时aGVHD发生风险增加5.875倍（OR:6.875;95%CI:1.830～25.823;P=0.004）。9、19例排除合并脓毒血症及植入综合征的aGVHD患者中,I度aGVHD 12例（63.16%）,II～IV度aGVHD 7例（36.84%）,其中皮肤aGVHD 13例（68.42%）,肝脏aGVHD 1例（5.26%）,胃肠道aGVHD 3例（15.79%）,皮肤合并胃肠道2例（10.53%）,比较I度aGVHD与II～IV度aGVHD细胞因子水平,结果表明各时间点细胞因子与aGVHD严重程度无明显相关性（P>0.05）。10、19例排除合并脓毒血症的aGVHD患者,均接受糖皮质激素一线治疗（局部用药或静脉输液）,15例治疗达CR,其中I度aGVHD 12例（80%）,II～IV度aGVHD 3例（20%）,4例治疗达NR,均为II～IV度aGVHD,激素治疗无效后应用二线治疗,包括巴利昔单抗、他克莫司、间充质干细胞、芦可替尼、吗替麦考酚酯治疗等,结果表明,+14天TNF-α与治疗效果呈正相关,治疗无效组TNF-α水平低于治疗有效组（P=0.034）,+14天IL-2与治疗效果呈正相关,治疗无效组IL-2水平低于治疗有效组（P=0.034）;+14天IL-6/IL-10比值与治疗效果呈负相关,治疗无效组IL-6/IL-10比值升高于治疗有效组（P=0.025）。结论:1、细胞因子与aGVHD的发生具有相关性,+7天IL-4水平与aGVHD发生呈负相关,+14天IL-2水平与aGVHD发生呈正相关,+7天IL-2/IL-4细胞因子的比值与aGVHD发生呈正相关,上述时间点细胞因子水平可以作为allo-HSCT后预测aGVHD发生的生物学标志物。其中+7天IL-2/IL-4比值≥0.989时,提示发生aGVHD风险增加5.875倍。2、脓毒血症影响细胞因子对预测aGVHD发生的判断,但+7天IL-2/IL-4比值与未合并脓毒血症变化趋势一致,合并脓毒血症的患者+7天IL-2/IL-4比值≥1.103时,提示发生aGVHD风险增加8.87倍。3、细胞因子水平可以预测糖皮质激素一线治疗aGVHD的疗效,+14天IL-6与IL-10比值升高提示可能激素治疗不佳,应及早应用二线治疗。
于嗣俭[3]（2021）在《单倍型移植在急性白血病应用的研究》文中进行了进一步梳理一 研究背景及目的异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）是治疗多种恶性血液病的重要手段,甚至是治愈某些血液肿瘤的唯一途径,比如遗传学高危的急性髓系白血病（AML）和难治性急性白血病。对于遗传学高危的AML患者来说,尽快行allo-SCT是能让患者获益最有效的手段。对于难治性急性白血病患者来说,allo-SCT可能是唯一的治愈手段。目前成人allo-SCT的供者来源主要包括亲缘全相合供者（MSD）、单倍型供者（HID）、非血缘无关相合供者（MUD）及非血缘脐血干细胞（UCB）。MSD由于移植物抗宿主病（GVHD）及感染风险相对小,费用相对低,仍是allo-SCT的最先选择,但由于受到供者来源的限制,能找到MSD的患者大约30%。MUD提供了另一种有效选择,有研究表明其取得了与MSD相似的疗效,但寻找合适无关供者需要时间,且受地域及民族等因素限制。UCB移植虽然具有随时可用、容易获得、对供者无风险及急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率低的优点,但脐血库规模小,脐血细胞数量低,对于成人来说植入仍是一个突出的问题。随着移植技术的进步以及对移植并发症的处理经验更加丰富,HID在近年来得到广泛的应用。单倍型移植具有以下优势:1,几乎所有的患者都能找到供者,且大部分患者有多个供者可供选择,最终可选择最优供者进行移植;2,对于复发难治及高危白血病等急需要移植的患者来说,HID具有更好的可及性;3,随着移植技术的提高及对移植并发症的处理经验更加丰富,大量研究表明HID-SCT能取得与MSD-SCT同等的疗效。除此之外,研究表明对于高危恶性血液病患者,HID-SCT的疗效甚至要优于MSD-SCT,这归功于HID-SCT能在这部分患者表现出更强的移植物抗宿主病（GVL）,能显着降低复发率,但并没有表现出更高的移植相关死亡率,最后获得生存的优势。然而,这些研究主要是回顾性研究、小样本量或者亚组分析,究竟HID-SCT是否比MSD-SCT具有更强的GVL作用,从而降低复发并提高生存还存在争议。为了进一步探讨这个问题,第一部分,我们设计了一项多中心前瞻性队列研究,比较了 HID-SCT与MSD-SCT在第一次获得完全血液学缓解（CR1）的遗传学高危AML的临床疗效。第二部分,我们分析了两项前瞻性研究中难治性急性白血病患者数据,比较HID-SCT与MSD-SCT的临床疗效。评价指标包括移植后微小残留病（post-MRD）、复发率（CIR）、移植相关死亡率（TRM）、无白血病生存率（DFS）、总生存率（OS）、感染发生率、GVHD及造血重建等。目的是为HID-SCT在高危AML及难治性急性白血病患者治疗中的地位提供更有力的临床依据。另外,对于HID-SCT,目前主要有两种移植体系,包括抗胸腺人球蛋白（ATG）为基础的移植方案还是后环磷酰胺（post-CTX）移植方案。在中国,ATG为基础的单倍型移植方案占主导地位。而ATG所致的免疫抑制及激活病毒感染仍然是这个方案的重要不足。到目前为止,单倍型移植最佳的ATG剂量仍不清楚。我们前期单中心研究表明,兔来源总量6mg/kg的ATG剂量比10mg/kg的ATG剂量具有更低的EBV病毒发生率,但有更高的GVHD发生率和致死率。7.5mg/kg的ATG剂量目前主要应用于MUD-SCT,其在HID-SCT的地位仍不明确,需要进一步研究。因此,第三部分,我们设计了一项随机对照的前瞻性研究,比较7.5mg/kg的ATG与10mg/kg的ATG剂量在HID-SCT的疗效,目的是评估ATG最佳剂量,从而优化ATG为基础的单倍型移植体系。二方法1、这是一项多中心前瞻性研究,纳入了南方医科大学南方医院、北京大学人民医院、中南大学湘雅医院及福建医科大学协和医院四家单位血液科2013年6月至2016年01月接受allo-SCT的遗传学高危AML-CR1患者。根据纳入及排除标准进行病人入组,分为HID-SCT组和MSD-SCT组,采用生物学随机原则。移植策略方面,所有患者均接受清髓性的改良BuCy预处理方案,MSD-SCT采用环孢素A（CsA）+甲氨蝶呤（MTX）进行GVHD的预防,HID-SCT采用CsA+MTX+ATG以及霉酚酸酯（MMF）的GVHD预防方案,单倍型组的移植物为G-CSF动员的骨髓（BM）联合外周干细胞（PBSC）,MSD-SCT的移植物为G-CSF动员的PBSC。移植前后进行MRD监测,监测手段包括多参数流式（MFC）及实时定量PCR（qPCR）。对于post-MRD阳性的患者,常规进行供者淋巴细胞输注（DLI）或者地西他滨（有活动性GVHD的患者）抢先性干预,同时对于FLT3-ITD阳性的患者接受索拉非尼靶向治疗。研究的主要终点是post-MRD累积发生率,次要终点包括:CIR、造血重建、GVHD、TRM、OS、DFS及无移植物抗宿主病无复发生存（GRFS）。所有数据由SPSS 19.0及R软件统计软件处理。2、这项研究入组的患者来源于两项前瞻性注册研究。纳入2013年6月至2017年12月间接受HID-SCT和MSD-SCT的难治性急性白血病患者。根据纳入及排除标准进行病人入组,分为HID-SCT组和MSD-SCT组。移植策略方,面,所有患者均接受清髓性的续贯强化预处理方案,MSD-SCT采用CsA+MTX进行GVHD的预防,HID-SCT采用CsA+MTX+ATG以及MMF的GVHD预防方案。预防白血病复发的策略包括早期快速减免免疫抑制剂、预防性及抢先性DLI。对于post-MRD阳性的患者,常规进行DLI或者其他方式的抢先性干预。研究的主要终点是CIR和OS,次要终点包括:感染发生率、造血重建、GVHD发生率、TRM、DFS及GRFS。所有数据由Stata及R软件统计软件处理。3、这是一项多中心前瞻性随机对照研究,纳入了南方医科大学南方医院、北京大学人民医院、中南大学湘雅医院及福建医科大学协和医院四家单位血液科2013年6月至2016年01月接受allo-SCT的14-65岁的急性白血病患者。根据ATG的剂量按照1:1比例随机对病人进行入组,分别为7.5mg/kg ATG组与10mg/kg ATG组。移植策略方面,移植前CR的患者接受清髓性的改良BuCy预处理方案,移植前未缓解（NR）的患者接受清髓性的续贯强化预处理方案,采用CsA+MTX+ATG以及MMF的GVHD预防方案,ATG的剂量分别为7.5mg/kg与10mg/kg。常规进行EBV及CMV病毒的监测及抢先性治疗。常规进行移植后免疫重建的监测。研究的主要终点是EBV血症1年累计发生率,次要终点包括:CMV血症及疾病发生率、造血重建、GVHD发生率、TRM、DFS及耐受性。所有数据由SPSS及R软件统计软件处理。三结果1.2013年6月至2016年01月共189例遗传学高危AML患者纳入此研究,HID-SCT组83例,MSD-SCT组106例。直到最后随访时间,59例患者被检测到post-MRD阳性,包括单倍型组15例和亲缘全相合组44例。HID-SCT组和MSD-SCT组的post-MRD累计阳性率分别是18%（95%CI 11-27）和42%（95%CI 32-51;p=0.001）。根据供者淋巴细胞输注原则,52例post-MRD阳性患者接受了 DLI,其中HID-SCT组 13例’MSD-SCT组39例（p=0.001）。在post-MRD的多因素分析中,单倍型供者是保护性因素（p=0.001,HR=0.349）。急性 GVHD 累积发生率分别是 40%（95%CI 29-50）和 46%（95%CI 36-55;p=0.848）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 11%（95%CI 5-19）和 11%（95%CI 6-18;p=0.948）。慢性 GVHD、广泛性cGVHD 发生率分别为 39%（95%CI 28-49）和 51%（95%CI 41-60）（p=0.152）、12%（95%CI 6-20）和 18%（95%CI 11-26）（p=0.274）。两组3 年 CIR 分别为 14%（95%CI 7-22）和 24%（95%CI 17-33;p=0.101）。在复发的多因素分析中,单倍型供者是保护性因素（P=0.030,HR=0.464）。两组3年累积 TRM 分别是 15%（95%CI 8-23）和 10%（95%CI 5-17;p=0.368）。两组 3 年 OS 分别为 72%（95%CI 67-77）和 68%（95%CI 63-72;p=0.687）、DFS 为 71%（95%CI 67-76）和 66%（95%CI 61-71;p=0.579）、GRFS 为 63%（95%CI 57-68）和 43%（95%CI 39-48;p=0.035）。多因素分析显示移植前MRD 阳性和 post-MRD 阳性是 DFS（p=0.006,HR=2.119;p=0.019,HR=2.029）和 OS（p=0.007,HR=2.135;p=0.028,HR=1.981）的独立危险因素。2.2013年6月至2017年12月251例难治性急性白血病患者纳入此研究,119例接受HID-SCT,132例患者接受MSD-SCT。移植后+30天两组的疾病完全缓解率分别是94%和93%（p=0.802）。根据供者淋巴细胞输注的原则,199例post-MRD阳性患者接受了 DLI,其中HID-SCT组91例,MSD-SCT组108例（p=0.350）。截至最后随访日期,92例患者发生了 114次post-MRD阳性事件,其中DLI前60例、DLI后12例。1年的aGVHD累积发生率分别是62%（95%CI 58-67）和 54%（95%CI 50-58;p=0.025）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 16%（95%CI 13-19）和 11%（95%CI 8-13;p=0.180）。3 年的cGVHD、广泛性 cGVHD 发生率分别为 55%（95%CI 50-59）和 55%（95%CI 51-60）（P=0.789）、21%（95%CI 17-25）和 19%（95%CI 16-22）（p=0.830）。HID-SCT 组和 MSD-SCT 组 5 年 CIR 分别是 32%（95%CI 23-41）和26%（95%CI 18-35）（p=0.034）。在复发的多因素分析中,单倍体供者是保护性因素（p=0.047,HR=0.615）。两组移植后+100内的感染相关死亡率方面,HID-SCT组要显着高于MSD-SCT组（8%vs 2%;p=0.049）。两组5 年的 TRM 分别是 31%（95%CI 22-40）和 23%（95%CI 16-30）（p=0.114）。中位随访20.3个月（范围,0.2至72.7个月）,两组5年的累计DFS分别是43%（95%CI 38-48）和 39%（95%CI 35-44）（p=0.665）,两组 5 年的累计 OS分别是 46%（95%CI 42-51）和 42%（95%CI 37-46）（p=0.832）,GRFS 为28%（95%CI 24-33）和 26%（95%CI 22-30;p=0.795）,两组均无统计学差异。多因素分析显示移植第0天骨髓原始幼稚细胞≥3%和post-MRD阳性是OS（p=0.011,HR=1.573;p=0.027,HR=1.490）和 DFS（p=0.005,HR=1.630;p=0.003,HR=1.668）的不良因素。DLI 是 OS（p=0.001,HR=0.423）和 DFS（p=0.001,HR=0.402）的保护性因素。cGVHD是DFS的保护性因素（p=0.016,HR=0.659）。3.总共412例患者纳入这项研究,最终408例完成此研究并纳入分析,7.5mg/kg ATG组203例,10.0mg/kg ATG组205例。两组1年的EBV血症累计发生率分别是 20.7%（95%CI 15.4-26.5）和 40%（95%CI 33.3-46.6;p<0.001）。两组2年EBV疾病累计发生率分别是3.0%（95%CI 1.2-6.0）和7.3%（95%CI 4.3-11.4;p=0.048）。单倍体组和亲缘全相合组1年的CMV血症累计发生率分别是 73.4%（95%CI 67.2-79.4）和 83.4%（95%CI 77.5-87.9;p=0.038）。两组2年CMV疾病累计发生率分别是1.5%（95%CI 0.4-4.0）和5.9%（95%CI 3.2-9.7;p=0.019）。100 天Ⅱ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是27.1%（95%CI 21.1-33.4）和 25.4%（95%CI 19.6-31.5;p=0.548）;Ⅲ-Ⅳ°aGVHD 累积发生率分别是 7.9%（95%CI 4.7-12.2）和 5.4%（95%CI 2.8-9.1;p=0.299）。2 年的 cGVHD、广泛性 cGVHD 发生率分别为 34.6%（95%CI 27.8-41.4）和 36.2%（95%CI 29.1-43.2）（P=0.814）、12.8%（95%CI 8.5-18.0）和 10.2%（95%CI 6.3-15.2）（p=0.417）。两组的 3 年 CIR 分别是 17.6%（95%CI:12.4-23.6%）和 15.3%（95%CI:10.2-21.5%）（p=0.442）。三组 3 年的TRM 分别是 20.2%（95%CI:15.0-26.0%）和 24.4%（95%CI:18.7-30.4%）（p=0.289）。三组 3 年的累计 DFS 分别是 62.2%（95%CI:55.3-69.1%）和 60.3%（95%CI:53.0-67.6%）（p=0.660）,三组 3 年的累计 OS 分别是 69.5%（95%CI:63.2-75.8%）和 63.5%（95%CI:56.2-70.8%）（p=0.308）。四 结论1 HID-SCT 比 MSD-SCT具有更低的post-MRD发生率,提示HID-SCT比MSD-SCT具有更强的GVL作用。HID-SCT患者比MSD-SCT患者接受DLI的比例更低,最终HID-SCT比MSD-SCT具有更优的GRFS,因此,对于遗传学高危AML-CR1患者,HID-SCT应该被推荐为最优选择之一。2 对于移植前NR的难治急性白血病患者,HID-SCT 比 MSD-SCT的复发率更低,但移植后+100内的感染死亡率更高,最终两组的生存无显着性差异。对于移植前NR的难治急性白血病患者来说,尽快行allo-SCT是目前最有效的治愈手段。在缺乏MSD的情况下,HID-SCT同等有效。3 抢先性及预防性DLI是急性白血病移植后重要的预防复发手段。对于移植前NR的难治白血病患者,超强预处理可明显降低复发,提高移植疗效。4 与 10.0mg/kg ATG 相比,7.5mg/kg ATG 作为 HID-SCT 的 GVHD 预防能够降低EBV和CMV感染,却不增加GVHD发生率。
江慧敏[4]（2021）在《清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究》文中研究指明目的:探究清髓性单份非血缘脐血移植（UCBT）术后急性移植物抗宿主病（aGvHD）的发生率、高危因素和对预后的影响,并通过前瞻性研究探索具有潜在预测价值的血清生物标志物。方法:本研究分为两个部分。1.回顾性分析2018年3月-2019年10月之间,于安徽省立医院首次接受单份UCBT的恶性血液病患者234例的临床资料,所有患者均采用不含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的清髓性预处理方案。以脐血回输的当天为移植后0天。通过观察移植后植入、aGvHD及感染等并发症情况,分析比较Ⅱ-Ⅳ度aGvHD-和aGvHD+患者在人口统计学、移植物和植入特征方面的差异,寻找潜在的高危因素。分析aGvHD的发生对总生存（OS）和移植相关死亡率（TRM）的影响。2.跟踪观察31例血液病患者在接受清髓性脐血移植后,早期并发症的发病情况,并于移植后0天、7天、14天、21天和28天收集外周血血清标本,以酶联免疫吸附试验测定血清中sST2、REG3α、IL-6、IL-8和TNFR1浓度变化,并分析其与aGvHD为主的移植后早期并发症的关系。结果:1.清髓性UCBT后aGvHD的发生率、高危因素及预后分析:234例接受UCBT治疗的恶性血液病的患者中,134例为男性,100例为女性,中位年龄为16（IQR,8-32）岁。原发疾病以急性白血病为主（88.04%）。共106名患者出现aGvHD,中位发病时间为移植后21（IQR,16-29）天,皮肤和胃肠道aGvHD的累计发生率分别为23.1%（95%CI,17.9-28.7%）和31.6%（95%CI,25.8-37.6%）,Ⅱ-Ⅳ度和Ⅲ-Ⅳ度aGvHD的累计发生率分别为32.5%（95%CI,26.6-38.5%）和24.8%（95%CI,19.4-30.5%）。单因素分析显示:Ⅱ-Ⅳ度aGvHD-和aGvHD+患者在HLA配型相合程度（HR=2.348,P=0.012）、输注的总有核细胞（HR=1.055,P=0.036）、CD34+细胞数量（HR=1.157,P=0.003）和是否发生PES（HR=2.052,P=0.011）方面存在统计学差异。多因素分析显示:HLA配型低于7/8位点相合（HR=2.924,95%CI,1.389-6.154,P=0.005）、偏高的CD34+细胞数（>1.77×105/kg,HR=1.183,95%CI1.045-1.338,P=0.008）和PES的发生（HR=1.790,95%CI 1.022-3.137,P=0.042）是Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的独立危险因素。Ⅲ-Ⅳ度aGvHD与患者移植相关死亡率的升高（P<0.001）和总生存率的降低（P<0.001）显着相关。2.PES-和PES+组患者UCBT后各时间点上血清生物标志物水平无明显差异（P>0.05）,aGvHD+患者的血清sST2和TNFR1水平高于aGvHD-患者,D28 sST2有显着的统计学差异（P=0.036）。血清sST2与TNFR1浓度在D0、D21和D28分别表现为低度相关（rs=0.458,P=0.019）、中度相关（rs=0.633,P=0.005）和高度相关（rs=0.821,P=0.023）,且均呈现正相关。结论:1.aGvHD是不含ATG清髓性预处理的UCBT后常见的并发症,以皮肤和胃肠道最常累及。2.供受者HLA配型低于7/8相合、输注的CD34+细胞数偏高（>1.77×105/kg）和PES是Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的独立危险因素。3.Ⅲ-Ⅳ度aGvHD的发生与移植相关死亡率增加和总体生存率降低密切相关。4.清髓性的脐血移植早期,患者外周血血清中sST2和TNFR1水平呈正相关。5.移植后D28 sST2水平升高与aGvHD的发生密切相关。
王钦瑶[5]（2021）在《全身照射与全骨髓全淋巴照射联合化疗在非血缘脐血移植中应用的对比研究》文中进行了进一步梳理目的:非血缘脐血移植（Unrelated cord blood transplantation,UCBT）已成为血液系统疾病的重要治疗方法,移植前预处理方案的选择对移植后造血及免疫系统的重建、移植相关合并症发生率、疗效及预后都有影响。本研究通过比较全身照射（Total body irradiation,TBI）与全骨髓全淋巴照射（Total marrow and lymphoid irradiation,TMLI）联合化疗两种不同预处理方案在UCBT中的应用,分析两组患者移植后的造血重建、急慢性不良反应、复发及死亡情况,评价两种不同预处理方案的优缺点,并对TMLI剂量爬坡的安全性和疗效进行评估,研究制定更科学的造血干细胞移植前预处理方案。方法:回顾性分析2015年1月1日至2020年7月1日于安徽医科大学附属省立医院应用UCBT治疗恶性血液病的45例患者的资料,根据预处理方案的不同,分为TBI组（TBI+Ara-c+CY,共31例）和TMLI组（TMLI+FLU+CY,共14例）。TBI采用电子直线加速器在移植前第7-6天实施,3Gy/Bid,共12Gy;移植前第5-4天,Ara-c 2g/m2Q12h;移植前第3-2天,CY 60mg/kg。TMLI在移植前第6-4天应用螺旋断层调强放射治疗设备（TOMO）进行实施,TMLI 12-15Gy/3f;移植前6-4天,FLU 30mg/m2Qd;移植前3-2天,CY 60mg/kg。利用SPSS 26.0软件及R软件分析包（4.0.3）进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（?x±s）表示,卡方检验比较两组资料百分率,Mann-Whitney检验比较两组中位数,非正态分布的计量资料应用Kruskal-Wallis秩和检验进行比较。利用竞争风险模型分析中性粒细胞及血小板累积植入率、GVHD、非复发死亡率、复发率,并进行Grey检验。P<0.05为差异有统计学意义。分析比较两组患者的造血重建情况、危及器官受量、GVHD等急慢性不良反应、复发及死亡情况,并评估TMLI剂量爬坡的安全性及疗效。结果:所有患者均随访至2020年8月1日,TBI组和TMLI组中性粒细胞植入的中位时间分别为19.50（16-29）天和16.50（12-38）天（P=0.005）,42天内累积植入率为90.32%（95%CI,88.17%-92.47%）和100%（95%CI,97.14%-102.86%）（P=0.025）。患者全身放疗后,可见Ⅰ-Ⅲ级的发热、头痛、恶心、呕吐、黏膜炎等急性放射相关不良反应,未见Ⅳ级致死副反应。TMLI组胃肠道反应较小,全程治疗时间较短。结论:TMLI组中性粒细胞植入时间较TBI组提前,提示可以减少移植早期感染相关死亡;TMLI可以提高靶区照射剂量,当剂量攀升至15Gy时,不良反应可耐受;TMLI胃肠道副反应较小,且完成整个治疗时间较少,可以减少患者不自主运动引起的误差。基于TOMO的TMLI计划为经过多次化疗后无法耐受大剂量化疗的患者、复发难治性白血病患者及一般情况差的老年患者提供了选择。
姚雯[6]（2020）在《双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究》文中指出异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是当前恶性血液病的治疗重要方法。然而,根据国际骨髓移植登记处（CIBMTR）2016～2017年的统计资料显示,患者在接受allo-HSCT后,血液肿瘤的复发仍然是致使患者死亡的主要原因（全相合同胞供体vs非血缘供体移植,59%vs 51%）。我们的研究提示,移植前未缓解的恶性血液患者,即便行非血缘脐血移植,复发所致死亡亦很突出。Allo-HSCT后复发的治疗策略主要包括化学药物再诱导治疗、二次移植、免疫治疗。化学药物再诱导治疗缓解率低,且缓解维持时间短,患者往往会出现再次复发而致最终死亡。而仅有20%左右的患者具有二次移植治疗指征,且二次移植后患者的OS仅为28%～29%,再次复发率高达60%左右。而免疫治疗是最常用的治疗策略。首先,减停免疫抑制剂是早期复发患者治疗的第一步,但仅仅对部分患者有效,对于全面血液学复发、疾病进展快的患者,效果不佳。供者来源的淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion,DLI）可以发挥移植物抗白血病（graft versus leukemia,GVL）效应,从而控制原发病。然而,DLI的主要限制是可能诱导严重的移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）,治疗不当或疗效不佳将导致患者死亡。另外,脐带血移植（umbilical cord blood transplantation,UCBT）后复发治疗最大的局限性在于缺乏持续的淋巴细胞来源。因此积极寻找新的治疗策略,弥补UCBT后复发无持续的淋巴细胞来源的缺陷,提高UCBT后复发患者的存活率,是造血干细胞移植治疗中亟待解决的挑战,探寻新的解决策略具有十分重要的临床意义。CD4或CD8分子大多共表达于CD3+T细胞表面,但有极少数的T细胞只表达CD3而不表达CD4、CD8,后者被称为双阴性T细胞（double negative T cells,DNT细胞）。由于人体外周血中DNT细胞含量较少,并且缺乏有效的体外培养和扩增方法,因此其在抗肿瘤中的作用尚未被阐明。Zhang L等研究发现,从接受大剂量化疗后1月内且尚处于完全缓解（complete remission,CR）期的急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）患者或健康供者外周血中均能分离出DNT细胞,经特定的体外刺激后可大量扩增,体外能有效杀伤AML细胞株和原代AML细胞,且不诱发GVHD。然而值得注意的是,同种DNT细胞对于不同AML细胞杀伤效率不同,不同DNT细胞对于同种AML细胞的杀伤效率也不同。因此本研究（1）拟寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的AML细胞的靶基因;（2）同时通过体外培养第三方健康供者DNT细胞验证其抗白血病效应以筛选供者,并期望通过临床研究进一步评估DNT细胞的体内安全性及有效性。第一部分:脐带血移植挽救性治疗26例未缓解恶性血液病患者结果分析研究目的:了解未缓解的恶性血液病患者行挽救性脐血移植的疗效。研究方法:我们回顾性分析了从2005年7月和2014年7月,19例急性白血病,5例骨髓增生异常综合征（MDS-RAEB）,和2例非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤患者,接受单份HLA配型≦ 2位点不合清髓性脐血移植后的疗效。所有患者在移植前均为未缓解状态。结果:所有患者中位随访时间为27（5-74）个月。总共有14名患者存活且持续完全缓解（CR）,12人死亡,其中3例复发,9例为非复发死亡（6例严重感染,3例急性移植物抗宿主病）。2年总生存率,无病生存率,复发率,和非复发死亡率分别为 50.5%（95%CI=31.3-69.7%）,40.3%（95%CI=21.4-59.2%）、28.9%（95%CI=11.5-46.3%）和 35.2%（95%CI=16.8-53.6%）,结论:挽救性脐血移植是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有效方式,尤其是对于肿瘤负荷量高的患者。但移植后复发不容忽视。第二部分:DNT细胞分离体外扩增培养及杀伤实验研究目的:1.筛选出DNT杀伤敏感/耐受AML原代细胞。2.寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的靶基因。研究方法:1.选用第三方健康供者外周血培养扩增从而获得富含DNT细胞的悬液,采用流式细胞术和酶联免疫吸附测定法（ELISA）法检测体外扩增的DNT细胞对11名AML患者原代肿瘤细胞的杀伤能力,由此判断DNT细胞在体外对不同AML原代肿瘤细胞杀伤的敏感性。取体外扩增14-17天的DNT细胞作为效应细胞,1 1名AML患者的原代肿瘤细胞作为靶细胞,以效靶比4:1混合孵育2小时后,使用流式细胞术测定肿瘤细胞的凋亡和坏死情况。效/靶细胞共孵育结束后收集上清液,通过ELISA方法检测上清中IFN-γ的含量以间接判断DNT细胞的杀伤活性。设置AML肿瘤细胞株MV-4-11细胞作为实验的阳性对照。结合两种方法获得的数据,对DNT细胞杀伤11名AML患者原始细胞的结果进行全面分析。2.筛选对DNT敏感或耐受的AML患者原代细胞各两例进行高通量转录组测序（RNA-seq）。寻找对DNT细胞高度敏感/耐受的差异基因,并通过生物信息学分析确定靶基因。结果:1.经过17-20天的体外扩增后平均每毫升外周血可得到0.5×108个DNT细胞,其纯度>90%。2.检测体外扩增的DNT细胞对11名AML患者原始细胞的杀伤活性,在符合流式细胞术检测要求的4名患者AML原始细胞中,DNT细胞对这4名AML患者原始细胞具有杀伤活性,与ELISA检测方法获得结果一致,两种方法高度相关（100%符合）;3名未能经流式方法检测的患者,经ELISA方法测定具有杀伤活性;其它4名未能经流式方法检测的患者,经ELISA方法检测,不具有杀伤活性。由此,通过流式细胞术和/或ELISA方法检测,确定11名患者中对DNT细胞体外杀伤敏感的患者共7名,占总标本量的64%（7/11）。3.对筛选出的对DNT细胞高度敏感（2例）或耐受（2例）AML患者样本进行高通量转录组测序及分析,26种基因均存在差异表达。结论1.本研究通过加拿大多伦多大学Dr.L Zhang及其团队研发的DNT细胞培养专利技术,成功分离并体外扩增DNT细胞,纯度>90%,满足临床治疗剂量;2.DNT细胞对患者原代白血病细胞杀伤作用果差异较大,对DNT细胞体外杀伤敏感的患者约占64%（7/11）,存在对DNT细胞高度敏感和耐受的AML基因。意义:筛选出对DNT敏感/耐受的基因,则可作为生物学标志更好地筛选DNT细胞有效治疗的患者,并可预先有针对性地干预对DNT细胞耐受的患者,更好的发挥DNT细胞的治疗作用,解决UCBT后复发无传统DLI治疗的难题。第三部分改良的DLI（第三方健康供者DNT细胞）治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病单中心临床研究研究目的:1.初步研究改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML的安全性。2.初步研究改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML的有效性。研究方法:拟入组12例患者评价第三方健康供者来源的DNT细胞治疗经allo-HSCT后复发的AML患者的安全性和有效性。所输注的DNT细胞均来源于体外筛选敏感供者。第1次DNT细胞输注前,使用氟达拉滨（FLU）联合环磷酰胺（CTX）进行免疫抑制治疗。每个患者接受3次相同剂量的DNT细胞输注,输注周期分别为第1天、第7天、第14天。每个患者DNT单次输注数量分别为5× 107/kg（受者体重）、1× 108个/kg（受者体重）和2～4×108/kg（受者体重）。主要疗效指标:完全缓解率（CR）。次要疗效指标:造血细胞恢复时间,CR持续时间,早期死亡率,1年期总存活率（OS）,1年期无白血病存活率（LFS）,治疗前及治疗后后微小残留病（MRD）、WT-1基因表达量、肿瘤基因突变谱、染色体消长率等。主要安全性指标:治疗相关死亡率（TRM）次要安全性指标:Ⅱ～Ⅳ度及Ⅲ～Ⅳ度GVHD发生率,不良事件,严重不良事件,外周血中DNT细胞数量,血清细胞因子:白介素（IL）-6、干扰素（IFN）-γ、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）及可溶性受体IL-1Rα和IL-2Rα的水平。研究结果:1.12例受试者回输过程顺利,DNT细胞输注后患者出现发热,其中3例患者出现发热并伴低血压,均经对症治疗后好转。患者细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）分级均为1/2级,未出现2级以上与DNT输注相关的不良事件,心肺肝肾等脏器功能正常,无急性/慢性GVHD的发生。2.截止2020年8月1日,患者中位随访时间为4.3（1.7-12.2）个月,1例患者因个人原因未能完成三次DNT输注而退组。可评估的1 1例患者中,6例（54.5%）患者获得了完全缓解（CR）,其中有5例（45.4%）MRD转阴。1例（9.1%）患者获得了部分缓解（PR）。截至末次随访前,有4例（36.3%）患者仍处于完全缓解期。3.大部分患者中,供者DNT细胞数量在第一次回输后6h开始上升,在回输后24h达到高峰,之后逐渐下降。第二次和第三次回输后,供者DNT细胞数量仅有少量的上升,但在体内约持续存在约2周时间。但是患者体内总DNT细胞数量呈持续上升趋势,均在每次回输后5天达到高峰。值得注意的是,5名在接受DNT细胞治疗后获得CR的患者（患者5、6、7、9和11）,最后一次随访时的DNT细胞水平仍高于输注前水平;而对DNT输注治疗无反应的患者8,在最后一次随访时的DNT细胞计数与输注前减少。此外,在最后一次随访中获得MRD阴性CR而没有疾病复发的7号患者,在第102天骨髓T细胞中有19.8%的DNT细胞。4.与输注前相比,所有9名可评价患者在每次输注DNT细胞后不久,CRS相关细胞因子IL-6、IL-10、MIP-1 α、MIP-1和MCP-1水平均升高,并在48小时内恢复正常。DNT每次输注6h后,血清IFN-γ（2.03±0.28倍）和TNF α（1.93±0.33倍）水平显着升高,表明DNT细胞在每次输注后的抗白血病活性。结论:本研究首次采用改良的DLI（第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AML,其安全、耐受性好,部分患者有效,输注后患者体内总的DNT细胞呈持续上升趋势。
秦洋[7]（2020）在《非血缘与同胞脐血移植治疗儿童恶性血液病的疗效对比研究》文中研究表明背景异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是目前可以治愈恶性血液病的有效且唯一手段。对于缺乏人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）同胞相合供者（matched-sibling donor,MSD）、非血缘相合供者（matched-unrelated donor,MUD）的患者来说,脐带血（umbilical cord blood,UCB）可作为重要的替代供者来源。近年来,脐血移植（umbilical cord blood transplantation,UCBT）技术已逐渐成熟并完善,脐带血也逐渐成为可替代亲缘及非血缘造血干细胞的一种不可或缺的供者干细胞来源,在儿童恶性血液病的治疗中占据着重要地位。随着国家二胎政策的大力支持,储存脐带血对未来脐血移植的发展有着深远的意义。目的分析比较单份同胞UCBT与单份非血缘UCBT治疗儿童恶性血液病的临床疗效。方法1.回顾性分析自1998年01月01日至2019年12月31日在郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心接受同胞UCBT及非血缘UCBT治疗的儿童恶性血液病患者,所有患者均接受单份脐血移植。根据供者来源分为同胞UCBT组（SUCBT组）和非血缘UCBT组（UUCBT组）。2.两组患者均采用清髓性预处理（myeloablative conditioning,MAC）方案,SUCBT组移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）的预防单用环孢素A（cyclosporine A,CsA）,UUCBT组GVHD的预防采用CsA+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）方案。3.通过分析两组患者的临床资料,比较造血重建情况、GVHD发生率、移植相关死亡（transplant-related mortality,TRM）率、复发率、5年的总生存（overall survival,OS）率和无病生存（disease-free survival,DFS）率。4.统计学描述及分析:所有患者的疾病特征及移植疗效相关数据均采用SPSS 23.0软件进行统计学描述,生存率的计算及生存曲线的描绘采用Kaplan-Meier生存分析法,并采用Log-rank检验法进行组间生存比较。结果1.42例UCBT患者中,37例患者顺利获得造血重建,植入率为88.1%。SUCBT组与UUCBT组患者中性粒细胞中位植入时间分别为[16天（11～43天）vs 20天（12～45天）,P=0.350],血小板中位植入时间分别为[20天（15～50天）vs 28天（18～56天）,P=0.805]。两组患者在造血植入时间方面差异均无统计学意义。2.SUCBT组与UUCBT组患者100d内发生aGVHD累积发生率分别为33.3%（5/15）vs 40.9%（9/22）（P=0.738）。两组患者cGVHD的累积发生率分别为14.3%（2/14）vs 33.3%（6/18）（P=0.412）。两组患者 aGVHD 与 cGVHD 的累积发生率差异均无统计学意义。3.两组的移植相关死亡（transplant-related mortality,TRM）率分别为29.4%（5/17）vs 44.0%（11/25）（P=0.339）,差异无统计学意义。4.SUCBT组患者中有4例复发,UUCBT组患者中有8例复发。两组患者的复发率分别为23.5%（4/17）vs 32.0%（8/25）（P=0.804）,差异无统计学意义。5.SUCBT组与UUCBT组之间5年OS率差异有统计学意义（52.3%±12.3%）vs（27.2%±9.9%）（P=0.047）,两组之间5年DFS率差异亦有统计学意义（47.1%±12.1%）vs（23.5%±9.2%）（P=0.045）。且 SUCBT 组的长期生存率高于 UUCBT 组。结论1.脐血移植（UCBT）是治疗儿童恶性血液病安全有效的重要移植方式之一,对于儿童恶性血液病患者来说,脐血是关键的替代供者干细胞来源。2.本研究显示,同胞UCBT患者较非血缘UCBT患者在长期生存方面可获益,因此,在国家开放二胎政策的大背景下,储存脐带血为同胞脐血移植保驾护航,显得尤为重要并值得逐渐在临床推广。
汪洁[8]（2020）在《脐带间充质干细胞治疗激素难治性急性移植物抗宿主病的临床研究》文中认为目的:探讨脐带间充质干细胞（Umbilical cord-mesenchymal stem cells,UCMSCs）治疗儿童异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后激素难治性急性移植物抗宿主病（steroid refractory acute graft versus host disease,SR-aGVHD）的疗效、安全性和生存情况。方法:回顾性分析2014年2月至2018年12月在我院行allo-HSCT后发生SR-aGVHD 的 59 例患儿病历资料,33 例在二线免疫抑制剂治疗过程中加用 UCMSCs,分成UCMSCs组（33例）和常规组（26例）。采用SPSS统计软件对两组患者SR-aGVHD 治疗效果、慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease,cGVHD）发生率、病毒感染率、复发率、生存情况进行统计学分析。结果:UCMSCs组中UCMSCs静脉输注平均细胞数为1.70（0.43～5.78）×106/kg,平均次数为2（1～5）次,均未见输注不良反应。与常规组相比,UCMSCs组在治疗SR-aGVHD的改善中位时间上更短（12d vs 18d,P=0.011）;两组之间在治疗SR-aGVHD 的治愈时间,皮肤、肝脏、胃肠道疗效的总体反应率,单器官和多器官受累的SR-aGVHD疗效的完全缓解率差异均无统计学意义（P>0.05）。UCMSCs组广泛型cGVHD发生率、巨细胞病毒（CMV）感染率低于常规组（P>0.05）,EBV感染率及复发率高于常规组（P>0.05）。结合生存曲线,两组患儿总体累及生存率、Ⅳ度SR-aGVHD患儿累积生存率、多器官SR-aGVHD及单器官SR-aGVHD患儿累及生存率差异均无统计学意义（P>0.05）。结论:UCMSCs治疗儿童移植后SR-aGVHD有一定疗效且安全,改善时间更快,对是否会预防广泛型cGVHD的发生、CMV感染,增加移植后EBV感染率、复发率及能否改善移植后长期生存需进一步扩大样本研究。
孙若楠[9]（2020）在《儿童造血干细胞移植后并发症及死亡原因分析》文中指出造血干细胞移植是儿童难治/复发急性白血病、重型再生障碍性贫血、先天性贫血、先天性免疫缺陷病、遗传代谢病及实体瘤的有效根治手段,但各种原因导致的移植失败制约着造血干细胞移植的成功率。本文探讨造血干细胞移植后死亡的相关因素,以期为提高造血干细胞移植的成功率奠定基础。因此,本研究从两个方面进行分析和阐述:（1）儿童造血干细胞移植后死亡原因分析;（2）儿童造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征的危险因素。第一部分 儿童造血干细胞移植后死亡原因分析目的:分析儿童造血干细胞移植后死亡的原因及引起死亡的相关危险因素,为提高移植成功率奠定基础。方法:回顾性分析2010年10月至2018年12月在我院接受造血干细胞移植的患儿资料,包括:急性淋巴细胞白血病（ALL）111例,急性髓系白血病（AML）111例,再生障碍性贫血（AA）68例,湿疹血小板减少症伴免疫缺陷（WAS）33例,其他恶性疾病36例,其他非恶性疾病29例,共计397例。通过比较不同疾病间患儿总体生存率（OS）、复发相关死亡率、移植相关病死率（TRM）及死亡原因构成比,寻找影响移植失败的因素及引起死亡的危险因素。结果:移植后总OS、复发死亡率及TRM分别为（79.9±2.1）%、（5.1±1.3）%及（15.8±1.9）%。AML 组 OS、复发死亡率及 TRM 分别为（80.0±3.9）%、（5.2±2.3）%及（15.2±4.6）%。死亡病人数共计21例,其中复发死亡占23.8%,移植相关原因死亡占76.2%,移植相关原因死亡病人中,移植物抗宿主病50%,感染37.6%,血栓性微血管病6.2%,心脏毒性6.2%。ALL组OS、复发死亡率及TRM分别为（72.7±4.7）%、（6.2±2.5）%及（21.8±4.4）%,与AML相比差异均无统计学意义（P>0.05）。死亡病人数共计27例,其中复发死亡占22.2%,移植相关原因死亡占77.8%。移植相关原因死亡中移植物抗宿主病33.3%,感染52.4%,肝小静脉闭塞病4.8%,渗漏综合9.5%。AA患儿OS为（91.9±3.5）%,移植相关病死率为（8.1±3.5）%,死亡病人数共计5例,移植相关原因死亡中移植物抗宿主病60%,感染20%,渗漏综合征20%。WAS组患儿OS为（87.9±5.7）%,移植相关病死率为（12.1±5.7）%,死亡4例,移植相关死亡原因中感染占75%,肾衰占25%。其他恶性疾病组的OS、复发死亡率及TRM分别为（68.8±7.4）%、（13.2±6.5）%及（20.4±6.1）%,死亡13例,复发死亡占30.8%,移植相关原因死亡占69.2%,移植相关原因死亡中移植物抗宿主病66.7%,感染22.2%,渗漏综合征11.1%。其他非恶性疾病组的OS、TRM分别为（86.2±6.4）%、（10.7±5.8）%,死亡4例,复发死亡占25%,移植相关原因死亡占75%,其中移植物抗宿主病33.3%,感染33.3%,渗漏综合征33.3%。单因素显示疾病类型、疾病性质、干细胞来源、供体来源、HLA配型、CMV感染、急性GVHD及慢性GVHD与生存有关,经Logtstic多因素分析后示疾病性质、供体来源、急性GVHD及慢性GVHD是患儿死亡的危险因素。结论:与其他疾病相比,再生障碍性贫血的患儿移植后死亡率最低。因复发所致的死亡主要发生在急性白血病中。不论何种疾病,移植相关死亡原因中感染和移植物抗宿病为主要死因。疾病性质、供体来源、急性GVHD及慢性GVHD是患儿死亡的危险因素。第二部分儿童造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征的临床特点及危险因素分析慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植后晚期的主要并发症,cGVHD中最严重的晚期肺部非感染性并发症是闭塞性细支气管炎,本文通过回顾性分析在我院接受造血干细胞移植的病例资料来探究BOS的危险因素,为改善预后奠定基础。目的:研究儿童造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的临床特点、治疗反应、预后危险因素。方法:回顾性分析2010年10月至2018年12月在我院接受造血干细胞移植的患儿资料,研究对象的入组标准为:1.非自体移植;2.行HSCT后生存时间大于100天。BOS的诊断依据2014年美国NIH修订标准,利用统计软件分析患儿总体生存率和BOS发生率,探讨BOS患儿的肺功能情况及影响BOS的危险因素。结果:截止至随访时间,共29例（8.26%）患儿发生BOS,男11例,女18例,中位年龄92个月（67～132个月）。发生BOS的中位时间为10个月（8.5～20个月）。移植后1、2、3年BOS累积发生率分别为（6.0±1.3）%、（10.0±1.8）%、（10.7±2.0）%。29例BOS患者中,28例BOS发病前合并其他部位cGVHD。在cGVHD患儿中,移植后1、2、3年BOS累积发生率分别为（12.8±2.9）%、（23.0±4.0）%、（24.4±4.2）%。多因素分析显示女性受者、发生BOS前合并其他部位cGVHD、移植后100内发生肺部感染是BOS的独立危险因素。21例患儿肺功能示FEV1占预计值为（51.0±22.3）%,FEV1/FVC 为（77.4±22.1）%。BOS 组和非 BOS 组 OS分别为（72.5±9.9）%和（87.2±2.2）%。移植后复发24例,均为急性白血病,BOS组和非BOS组累积复发率分别为（6.9±4.7）%、（8.5±1.8）%,两组差异无统计学意义（P=0.948）。结论:BOS是HSCT后的严重并发症,诊断BOS时患者肺功能多数已达中、重度通气功能障碍,治疗效果差,影响生存率。女性受者、合并其他部位慢性GVHD、移植后100内发生肺部感染是BOS的独立危险因素。
黄晓雯[10]（2020）在《小剂量芦可替尼联合免疫抑制剂治疗移植物抗宿主病》文中认为目的:评价在血液系统恶性肿瘤患者经异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）后,采用小剂量芦可替尼联合免疫抑制剂治疗急慢性移植物抗宿主病（Graft-versus-hostdisease,GVHD）的疗效及其安全性。方法:回顾性分析2017年8月至2018年9月我院收治的38例GVHD患者,其中19例为急性移植物抗宿主病（Acute graft-versus-host disease,a GVHD）,19例为慢性移植物抗宿主病（Chronic graft-versus-host disease,c GVHD）,移植后中位时间处于8（1-56）月,在原有免疫抑制剂（糖皮质激素±环孢素/他克莫司±霉酚酸酯）治疗基础上加用芦可替尼,予5mg每日二次持续口服,症状缓解后5mg每日一次再减量至5mg隔日一次口服维持治疗。在此期间回顾性观察并评估芦可替尼治疗GVHD的各器官及系统缓解情况的临床疗效、药物起效时间,并记录血液系统不良反应、胃肠道反应、巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）激活、EB病毒激活等药物副作用。结果:38例患者中位随访时间为8（1～15）个月,27例（71.1%）完全缓解,8例（21.1%）部分缓解,3例（7.9%）无效,总体有效率为92.2%。a GVHD和c GVHD对芦可替尼的治疗反应有所不同,在a GVHD和c GVHD患者中缓解率分别达到94.7%（18/19）和89.5%（17/19）。服药后开始起效中位时间7（3-90）d,皮肤GVHD有效率（25/27）、肝脏GVHD（3/4）、肠道GVHD（5/5）、口腔GVHD（5/6）、肺部GVHD（4/4）、关节（1/1）、眼睛GVHD（3/3）。共有27例患者（27/38,71.1%）达到原有免疫抑制剂的减量或减停。3例患者停止服用芦可替尼后出现GVHD病情进展,继续芦可替尼治疗后获得症状控制。1例a GVHD患者服药期间出现CMV激活,因CMV肺炎死亡,1例a GVHD患者移植后复发死亡,其余均存活。结论:小剂量芦可替尼联合免疫抑制剂治疗急慢性GVHD患者耐受性良好,并具有一定疗效,可以作为激素难治性GVHD二线备选药物。
二、脐血移植移植物抗宿主病与抗白血病研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、脐血移植移植物抗宿主病与抗白血病研究进展（论文提纲范文）
（1）非血缘脐血移植治疗恶性血液病发生移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制（论文提纲范文）
| 文题释义： |
| 0引言Introduction |
| 1 对象和方法Subjects and methods |
| 1.1 设计 |
| 1.2 时间及地点 |
| 1.3 对象 |
| 1.4 方法 |
| 1.4.1 临床检测移植后患者的免疫功能 |
| 1.4.2 流式细胞术分析 |
| 1.5 主要观察指标 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果Results |
| 2.1 非血缘脐血移植具有明显的慢性移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离现象 |
| 2.2 非血缘脐血移植患者T细胞及其亚群的分化 |
| 2.3 非血缘脐血移植和外周血干细胞移植后免疫细胞群的比较 |
| 2.4 非血缘脐血移植和外周血干细胞移植后T细胞PD-1和CD80表达水平变化 |
| 2.5 生物相容性 |
| 3 讨论Discussion |
（2）异基因造血干细胞移植后细胞因子水平变化与急性移植物抗宿主病的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 综述 细胞因子与急性移植物抗宿主病相关研究进展 |
| 2.1 单个细胞因子在aGVHD的作用及治疗进展 |
| 2.1.1 TNF-α |
| 2.1.2 IL-2 |
| 2.1.3 IL-6 |
| 2.1.4 IFN-γ |
| 2.1.5 IL-4 |
| 2.1.6 IL-10 |
| 2.2 多种细胞因子组合在aGVHD的作用及治疗进展 |
| 结语 |
| 第3章 材料与方法 |
| 3.1 研究对象与研究步骤 |
| 3.2 细胞因子检测方法 |
| 3.3 预处理方案 |
| 3.3.1 异基因单倍体移植:【改良 Bu/CY+ATG】 |
| 3.3.2 无关供者移植:【改良 Bu/CY+ATG】 |
| 3.3.3 异基因同胞全合移植 |
| 3.3.4 异基因同胞全合移植(AL)【TBI/CY】 |
| 3.3.5 单倍体再障移植【改良 Bu/CY+ATG】 |
| 3.3.6 同胞全合再障移植【CY+ATG】 |
| 3.4 aGVHD预防方案 |
| 3.5 aGVHD定义及分级分度 |
| 3.6 aGVHD治疗 |
| 3.7 aGVHD治疗疗效评估 |
| 3.8 统计学方法 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 一般资料 |
| 4.2 细胞因子与aGVHD发生的相关性及ROC曲线尝试 |
| 4.3 植入综合征对aGVHD患者细胞因子的影响 |
| 4.4 脓毒血症对aGVHD患者细胞因子的影响 |
| 4.5 去除脓毒血症和植入综合征后细胞因子与aGVHD的相关性 |
| 4.6 单因素分析+7天IL-2/IL-4与aGVHD发生的危险性 |
| 4.7 细胞因子与aGVHD严重程度的相关性 |
| 4.8 细胞因子与治疗效果的相关性 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 细胞因子与aGVHD发生的相关性 |
| 5.2 植入综合征对aGVHD患者细胞因子水平的影响 |
| 5.3 脓毒血症对aGVHD患者细胞因子水平的影响 |
| 5.4 细胞因子与aGVHD严重程度的相关分析 |
| 5.5 细胞因子与治疗效果分析 |
| 5.6 总结 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）单倍型移植在急性白血病应用的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 单倍型移植和亲缘全相合移植在高危AML疗效比较的多中心前瞻性研究 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 第二部分 单倍型移植和亲缘全相合移植在难治急性白血病患者的疗效比较 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 第三部分 两种不同ATG剂量在单倍型移植中的疗效比较 |
| 1. 病人特点及研究方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词中英文对照表 |
| 博士研究生期间主要工作 |
| 致谢 |
（4）清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究（论文提纲范文）
| 英文缩略词一览表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的发生率、危险因素及其对预后的影响 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 脐血移植方案及流程 |
| 2.4 aGvHD的定义和分度标准 |
| 2.5 其他观察指标及定义 |
| 3.结果 |
| 3.1 患者、移植物特征及植入结果 |
| 3.2 UCBT后 aGvHD的发生情况 |
| 3.3 发生Ⅱ-Ⅳ度aGvHD的单因素和多因素分析 |
| 3.4 Ⅱ-Ⅳ度aGvHD对预后的影响 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 单份非血缘脐血移植后急性移植物抗宿主病的血清生物标志物探究 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 移植流程 |
| 2.3 生物标志物的测定 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 患者、移植物特征和移植结果 |
| 3.2 脐血移植后早期并发症 |
| 3.3 移植后血清生物标志物水平变化 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 急性移植物抗宿主病的生物学标志物研究进展 |
| 参考文献 |
（5）全身照射与全骨髓全淋巴照射联合化疗在非血缘脐血移植中应用的对比研究（论文提纲范文）
| 英文缩写词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 1 |
| 附录 2.个人简介 |
| 致谢 |
| 文献综述 TMLI 在急性白血病中应用的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 脐带血移植挽救性治疗26例未缓解恶性血液病患者结果分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第二部分：DNT细胞分离体外扩增培养及杀伤实验 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 第三部分 改良的DLI(第三方健康供者来源的DNT细胞）治疗allo-HSCT后复发的AMIL单中心的临床研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 无关供体脐带血移植治疗血液系统恶性疾病以及脐血移植后复发的处理 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
（7）非血缘与同胞脐血移植治疗儿童恶性血液病的疗效对比研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 病例资料和方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 脐血移植治疗恶性血液病的现状及进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及论文发表情况 |
| 致谢 |
（8）脐带间充质干细胞治疗激素难治性急性移植物抗宿主病的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 入组标准、排除标准和分组 |
| 3. 预处理方案 |
| 4. 供者来源、HLA配型及血型 |
| 5. 造血干细胞的动员、采集和输注 |
| 6.aGVHD的预防 |
| 7.SR-aGVHD的发生情况 |
| 8.SR-aGVHD 的治疗 |
| 9. 观察指标 |
| 10. 造血重建及植入证据检测 |
| 11. 并发症的预防和支持治疗 |
| 12. UCMSCs的制备 |
| 13. UCMSCs的输注 |
| 14. 统计学方法 |
| 结果 |
| 1. 两组患儿病例特点 |
| 2 两组患儿SR-aGVHD的疗效观察 |
| 3. 脐带间充质干细胞输注治疗的安全性 |
| 4.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生情况 |
| 5. 病毒感染发生情况 |
| 6. 原发病复发及生存情况 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 间充质干细胞在异基因造血干细胞移植后相关并发症中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略语名词对照 |
| 致谢 |
（9）儿童造血干细胞移植后并发症及死亡原因分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一部分 儿童造血干细胞移植后死亡原因分析 |
| 引言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 儿童造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征的临床特点及危险因素分析 |
| 引言 |
| 对象及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎研究进展 |
| 一、BOS的发病机制 |
| 二、BOS的诊断标准 |
| 三、BOS的危险因素 |
| 四、BOS的治疗 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 致谢 |
（10）小剂量芦可替尼联合免疫抑制剂治疗移植物抗宿主病（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象、纳入/排除标准 |
| 2.2 移植方案 |
| 2.3 疗效评估标准 |
| 2.4 芦可替尼治疗原则 |
| 2.5 数据采集 |
| 3 结果 |
| 3.1 疗效分析 |
| 3.2 治疗相关不良反应 |
| 3.3 停药事件 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 移植物抗宿主病预防与治疗临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 攻读学位期间公开发表论文 |
| 致谢 |
四、脐血移植移植物抗宿主病与抗白血病研究进展（论文参考文献）
- [1]非血缘脐血移植治疗恶性血液病发生移植物抗宿主病与移植物抗白血病效应分离的机制[J]. 徐安慧,林秀秀,张旭晗,宋闿迪,孙光宇,汤宝林,孙自敏,郑昌成. 中国组织工程研究, 2022(13)
- [2]异基因造血干细胞移植后细胞因子水平变化与急性移植物抗宿主病的相关性研究[D]. 赵美芳. 吉林大学, 2021(01)
- [3]单倍型移植在急性白血病应用的研究[D]. 于嗣俭. 南方医科大学, 2021
- [4]清髓性非血缘脐血移植术后急性移植物抗宿主病的高危因素和血清生物标志物探究[D]. 江慧敏. 安徽医科大学, 2021(01)
- [5]全身照射与全骨髓全淋巴照射联合化疗在非血缘脐血移植中应用的对比研究[D]. 王钦瑶. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]双阴性T细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病安全性及有效性研究[D]. 姚雯. 山东大学, 2020(04)
- [7]非血缘与同胞脐血移植治疗儿童恶性血液病的疗效对比研究[D]. 秦洋. 郑州大学, 2020(02)
- [8]脐带间充质干细胞治疗激素难治性急性移植物抗宿主病的临床研究[D]. 汪洁. 苏州大学, 2020(02)
- [9]儿童造血干细胞移植后并发症及死亡原因分析[D]. 孙若楠. 苏州大学, 2020(02)
- [10]小剂量芦可替尼联合免疫抑制剂治疗移植物抗宿主病[D]. 黄晓雯. 苏州大学, 2020(02)
标签：急性淋巴细胞性白血病论文; 急性髓性白血病论文; 造血干细胞移植论文; 白血病论文; il-2论文;