一、3-氯-4-氟苯氧乙酸的合成研究（论文文献综述）
邱昌福[1]（2020）在《α位卤代亚胺的构建与吲哚衍生物的合成方法研究》文中指出α位卤代亚胺是指亚胺的α位含有卤原子的一类有机化合物,是药物分子设计中引入卤素和含氮砌块的重要中间体。近年来,由于卤代亚胺在含卤药物中的重要应用,建立高效的α位官能化卤代亚胺的合成方法越来越受到医药研究者的关注。目前,合成α位卤代亚胺的通常方法为亚胺α位的直接卤化或α卤代酮与胺的脱水缩合,但这些方法存在实验操作繁琐,反应收率低和底物适用范围窄等不足。值得注意的是,α位官能化的卤代亚胺的合成方法鲜见报道。因此,本课题设计了一种α位卤代亚胺的合成方法并应用到了合成吲哚衍生物中去,以期为药物分子的设计合成和药物候选分子的卤化修饰提供一种方法。本论文分为三个部分。第一部分为α,α-二氟亚胺化合物的合成及其应用。以苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,借助羰基的烯胺化制备模板底物,用模板底物对反应的溶剂种类、氟试剂及其用量进行了考察,利用优化的最佳条件合成了一系列α,α-二氟亚胺化合物,同时对其中的部分化合物做了一定的机理研究和应用转化,并采用NMR技术对新双氟化合物及其转化化合物进行表征。结果表明:最优反应条件为2.5当量Selectfluor（1-Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis（tetrafluoroborate）,1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双（四氟硼酸）盐）,乙腈为溶剂,0℃。在上述条件下,本研究合成了26个α,α-二氟亚胺化合物,部分化合物作了进一步衍生化,得到相应的含氮偕二氟衍生物。机理研究实验表明,该反应可能是一个经历单氟烯胺中间态的连续亲电氟化过程。该方法具有底物适用范围广、反应条件温和、产物收率高等优点,对于中药药效物质的结构修饰具有重要意义。第二部分为α,α-二氯亚胺和α,α-二溴亚胺化合物的合成及其应用。在第一部分的工作的基础上,同样以苯甲酰乙酸乙酯为起始原料制备模板底物,采用模板底物对反应的溶剂种类、反应时间、氯化或溴化试剂及其用量进行了考察,利用优化的最佳条件合成了一系列α,α-二氯亚胺和α,α-二溴亚胺化合物,并对其中的部分化合物做了一定的机理研究和应用转化,结合NMR技术和IR（Infrared Spectroscopy,红外光谱）光谱技术对所得化合物进行分析。结果表明:在室温下适量的烯胺分别与TCCA（Trichloroisocyanuric acid,三氯异氰尿酸）和NBS（N-Bromosuccinimide,N-溴代丁二酰亚胺）在乙腈中反应是最佳的反应条件,可顺利的合成26种α,α-二氯亚胺化合物和23种α,α-二溴亚胺化合物,部分化合物可进行多步转化,得到多种氮杂环衍生物。所建方法具有底物适用范围广、反应条件温和、产物收率高等优点,对于构建1H-吲哚衍生物和其它氮杂环化合物具有重要意义。第三部分为3H-吲哚衍生物的合成。利用上述α,α-二卤亚胺化合物的合成方法,制备了多种α位单溴亚胺中间体,然后在铜试剂的作用下发生分子内环化,合成了多种吲哚衍生物,并结合NMR技术对化合物进行了数据表征。结果表明,α位单卤代亚胺化合物可用于合成3H-吲哚衍生物,该方法可为吲哚生物碱核心骨架合成提供参考。
尹凯[2]（2020）在《主要含氟农药中间体及市场前景》文中进行了进一步梳理有机氟化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性,可以调节电子、亲脂性等参数,所以很多含氟农药具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点,因此,含氟农药中间体正逐渐显示出巨大的增长潜力,而对氟农药中间体的研发活动也日益活跃。介绍了含氟农药及含氟农药中间体的特点和分类,并着重介绍了几个重要的含氟农药中间体的应用、合成和生产厂家等信息,最后简述了我国含氟农药中间体市场前景。
王先浩[3]（2020）在《丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂的合成及生物活性研究》文中研究指明在世界杀虫剂市场中,新烟碱杀虫剂是重要的组成部分,并其因独特、高效的作用而畅销于全球。但世界范围内对新烟碱杀虫剂的长期、过量使用,导致多种害虫出现不同程度的抗药性,且近年研究发现其所表现出的蜜蜂毒性严重威胁了蜂群的生存,这制约了该类杀虫剂的应用及发展。因此积极开发结构新颖、高效安全的新烟碱杀虫剂,是目前所面临的紧迫任务。本文以丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂氟吡呋喃酮为先导化合物,通过合理的结构修饰及改进,合成出A、B两个系列目标化合物,并对其杀虫活性进行了测试和分析。1.通过引入氟烷氧基、芳香氧基结构修饰药效基团丁烯酸内酯,并利用生物电子等排原理引入新的药效基团二硫代丁烯酸内酯,以2-氯-5-氯甲基吡啶、不同脂肪胺和苄胺、粘卤酸、氟醇、二硫代丁烯酸内酯等为原料,经取代、合环、醚化、Michael加成消除等反应合成出44个未见文献报道的含丁烯酸内酯活性结构的新烟碱类化合物。并且通过核磁共振氢谱、碳谱(1H NMR,13C NMR),高分辨质谱（HRMS）等表征手段对所有化合物进行了结构确认。2.采用浸渍法,以苜蓿蚜虫为测试害虫对A、B两系列所有化合物进行了杀虫活性测试,结果表明:A系列目标化合物整体杀虫活性较低,100 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫72 h致死率最高仅为91.0%,低于对照药剂氟吡呋喃酮。B系列所有化合物均对苜蓿蚜虫表现出较好的杀虫活性。化合物B01、B02,B15～B17,B19、B20在100 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫的48 h致死率达到100%,与同浓度下氟吡呋喃酮的致死率相当。对上述化合物进行20 mg/L和4 mg/L浓度下的复筛,结果显示:化合物B16、B19在低浓度下仍显示出优异的杀虫活性,其中化合物B16在20 mg/L、4 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫的致死率达到100%、97.4%,与对照药剂氟吡呋喃酮的整体活性相当,可作为新结构的新烟碱先导化合物,进行深入的研究探索。
王操林[4]（2019）在《喹唑啉类EGFR抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究》文中提出癌症是危害人类健康的“第一杀手”。近几十年来,研究者们都致力于开发针对各种癌症的高效、低毒的治疗药物。研究表明,多种癌症中都存在EGFR过表达现象,如肺癌、宫颈癌、乳腺癌等。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）信号通路就是其中研究的热点信号通路之一,调控着众多肿瘤发生发展过程中的重要生物学过程,包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移,抑制细胞凋亡及促进血管生成等。以EGFR为靶标所开发的上市药物Gefitinib、Afatinib、Osimertinib等都表现出了良好的临床效果,但是癌细胞对于Gefitinib、Osimertinib都已经表现出耐药性,尤其是T790M和C797S突变引起的耐药性。本论文对近十年来上市或正处于临床研究的EGFR抑制剂以及其与EGFR相关激酶复合晶体结构进行了综述分析,总结了EGFR抑制剂的构效关系。于此同时,结合含喹唑啉结构的第一代和第二代EGFR抑制剂在临床上良好表现以及喹唑啉结构在抗疟、抗炎、抗惊厥等药物方面的广泛运用最终确定了以喹唑啉结构作为母核的方向。本文共设计合成了83个含有喹唑啉结构的目标化合物。所有的目标化合物通过MTT法对存在EGFR过表达的肿瘤细胞（H1975、A549、MCF-7、Hela）进行体外抗肿瘤活性研究。首先,结合共价抑制剂的研究进展以及课题组前期对含芳腙结构的小分子抑制剂的研究,我们提出了以芳腙结构充当靶向基团的策略,并设计合成了3个系列46个含有芳腙结构的喹唑啉类衍生物。大部分目标化合物对于所测试的细胞株都中等至优异的体外抗增殖活性。其中16个化合物对于EGFRL858R/T790M高表达的H1975细胞表现出显着的抗增殖活性。对这些化合物进行了EGFRwt和EGFRL858R/T790M的激酶抑制活性研究,结果显示化合物对EGFRwt激酶的抑制活性均小于10 nM,8个化合物对于EGFRL858R/T790M激酶的抑制活性在0.5μM以下。其中化合物WCL-6和WCL-36具有最显着的抑制效果,对于EGFRwt的IC50分别为0.4、6.3 nM,对于EGFRL858R/T790M的IC50分别为107.4、8.4 nM,与阳性对照药Afatinib相比,化合物WCL-36达到了相当水平。为了进一步探索不同靶向基团对于毒/活性的影响。本文另外从三个不同方向设计、合成了37个目标化合物。首先,我们通过文献调研,在喹唑啉6为引入硫脲基团代替迈克尔受体充当靶向基团。同时运用生物电子等排的药物设计原理,引入脲的结构,探索对于体外抗增殖活性的影响。其次,经过分子对接研究及晶体结构分析,我们在喹唑啉7位保留脲结构的同时将迈克尔受体移动至喹唑啉6位,运用Linker将其靶向到Cys797残基。最后,运用全新的五元杂环代替喹唑啉4位的苯胺基团,结合研究者们对于迈克尔受体的改造,对其进行不同取代,来达到预期效果。这些化合物大部分对于所选细胞都展示出良好的抑制效果。14个化合物对于H1975细胞的表现出优异的抑制效果,其IC50在1.59±0.35到15.37±5.34μM之间。在EGFRwt和EGFRL858R/T790M的激酶抑制活性筛选中发现所选化合物对于EGFRwt激酶抑制活性小于4 nM,4个化合物对于EGFRL858R/T790M激酶的抑制活性在100 nM以下。其中,化合物WCL-56具有最显着的EGFRwt(IC50=0.8 nM)及EGFRL858R/T790M(IC50=2.7 nM)激酶抑制活性,具有Afatinib(IC50=0.6 nM、IC50=3.5 nM)的同等抑制水平。此外,根据化合物的细胞毒性与酶活性测试结果,对于上述活性显着的化合物对其进行深入的机制研究,包括流式细胞术的凋亡周期实验,AO染色实验,分子对接研究等。所有的结果及其构效关系的研究,为发现新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂提供了基础。为日后化合物优化指明了方向。
刘晓博[5]（2019）在《基于c-Met靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性研究》文中进行了进一步梳理HGF/c-Met信号传导通路在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达,在肿瘤的发生、发展、侵袭及转移中发挥着重要作用。因此寻找新颖高效的以HGF/c-Met信号通路为靶点的小分子抑制剂成为研究的热点。本文主要介绍了HGF/c-Met抑制剂的研究情况,并在此基础上展开了对新型小分子c-Met抑制剂的设计、合成与体外抗肿瘤活性研究。小分子c-Met抑制剂根据其化学结构和与c-Met蛋白结合方式的不同主要分为ClassⅠ和ClassⅡ两种类型。本论文通过总结ClassⅠ型c-Met抑制剂的结构,发现其活性药效团三唑并吡嗪、三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构。并根据已发表的ClassⅡ型c-Met抑制剂结构,初步对其构效关系进行总结。选择活性较好的Ⅱ型c-Met抑制剂Foretinib为阳性对照药,在此基础上保留喹啉母核,对“5原子”片段以活性结构哒嗪酮进行修饰,设计出含哒嗪酮结构的喹啉类化合物L-1L-32。其次希望将Ⅰ型与Ⅱ型c-Met抑制剂的活性药效团进行揉合,以期开发出具有更强活性的小分子c-Met抑制剂。因此将ClassⅠ型c-Met抑制剂中的三唑并吡嗪结构引入到Ⅱ型抑制剂替换喹啉母核,保留活性较好的哒嗪酮结构,设计出含哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物L-33L-52。在“5原子”部分引入结构新颖的五元杂环,并将伸入到疏水空腔中的取代苯环用吡啶或噻吩基团进行替换,设计出具有五元杂环结构的三唑并吡嗪类化合物L-53L-77。然后根据生物电子等排及骨架跃迁原理,将三唑并吡嗪结构替换为三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构,设计出具有五元杂环结构的三唑并哒嗪/嘧啶类化合物L-78L-97。采用MTT法,以A549、MCF-7、Hep G2和Hela为测试细胞株,以Foretinib为阳性对照药,对合成的97个目标化合物进行细胞毒性活性测试,结果表明大多数目标化合物对一种或多种测试的肿瘤细胞显示出中等至优异的抗细胞增殖活性。为考察化合物的作用靶点,采用均相时间分辨荧光法（HTRF）,对大部分目标化合物进行了c-Met激酶活性测试,其中17个化合物的c-Met激酶活性优于Foretinib或与其相当。此外对优选化合物L-32、L-51、L-76、L-79进行浓度依赖性、吖啶橙（AO）染色、凋亡和周期测试,结果表明它们可以诱导肿瘤细胞进行凋亡,并存在浓度依赖性。这些结果表明,所设计的化合物是一类具有研究价值的c-Met抑制剂。根据化合物的体外抗肿瘤活性结果,对其构效关系进行了初步总结。（1）用三唑并吡嗪、三唑并哒嗪和三唑并嘧啶结构取代喹啉母核对化合物的活性影响不大。（2）氨基苯氧基上引入氟原子使化合物的活性保持不变甚至增强。（3）侧链苯环上取代基的不同对化合物的活性影响较大,一般情况下取代基的吸电子能力越强,化合物的活性越好;当苯环上有双吸电子基时的活性优于单吸电子基;苯环上没有取代基时化合物活性最好。（4）用吡啶或噻吩结构取代侧链上的苯环,由于2-吡啶能够与“5原子”部分一起与氨基酸残基形成双齿氢键,因此其活性要优于苯环或其他结构;用噻吩结构取代苯环对目标化合物的体外抗肿瘤活性没有较大影响。结合目标化合物与c-Met激酶的对接结果,本论文对目标化合物的构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,为今后该类抑制剂的后期深入研究指明了方向。
王娜[6]（2019）在《氟喹诺酮脲类化合物的合成与抗肿瘤活性研究》文中研究指明癌症是导致人类死亡率最高的疾病。目前治疗癌症最常用的方法是手术、化疗和放疗。然而,化疗存在药物选择性差、毒副作用严重和耐受性差等缺陷,导致化疗药物的治疗指数显着下降。因此,开发新型抗肿瘤药物以克服现有肿瘤治疗药物存在的缺陷刻不容缓。新药研发是一项高风险、高投入的复杂智力创造过程,其中,先导化合物的发现与优化是关键。而基于机制的理性药物设计策略,对现有药物结构进行修饰改造,从中发现有苗头的先导物是新药研发最经济可靠的手段。氟喹诺酮作为临床广泛使用的抗菌药物,其作用机制是通过抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV而发挥抗菌作用。基于拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点,因此,通过结构修饰,可将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性。研究表明,氟喹诺酮C-3羧基（-COOH）并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,利用生物电子等排原理,用其生物等排体替代可具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤氟喹诺酮分子的设计提供新构思。基于靶向抗肿瘤小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂（PTKIs）药物已取得重大进展,不同结构类型的多个化合物已成功应用于临床治疗癌症,并取得良好的靶向治疗效果。因此,本文试图将PTKIs中的重要药效团—脲（-NH-CO-NH-）结构,用于氟喹诺酮C-3羧基的等排体,进而设计合成30个氟喹诺酮芳基脲类目标化合物,进一步开展了抗肿瘤氟喹诺酮结构修饰的新途径,以期通过优势骨架的迁越与拼合实现活性的叠加,为更新抗肿瘤氟喹诺酮分子结构的构建提供依据。本文以临床使用的抗菌氟喹诺酮药物（左）氧氟沙星为原料,与羰基二咪唑（CDI）缩合生成（左）氧氟沙星咪唑酰胺,接着与盐酸羟胺发生胺解反应生成（左）氧氟沙星羟肟酸,通过Lossen重排反应生成氟喹诺酮-3-胺关键中间体。中间体氟喹诺酮-3-胺与氯甲酸苯酯发生酰化反应,生成N-苯氧酰基喹诺酮-3-胺,最后与芳香胺缩合得到预期的氟喹诺酮芳基脲类目标化合物,其结构经1H NMR、LC-MS和IR确证。用MTT法评价了所合成的30个目标化合物对人胰腺癌细胞Capan-1和Mia-paca-2及人胃癌细胞BGC-823和SGC-7901的体外抗细胞增殖活性。结果表明,目标化合物对实验癌细胞的抗增殖活性显着强于母体氧氟沙星和左氧氟沙星,含有3-氯（6g）、3,4-二氯（8b）、2-甲基（8l）和4-三氟甲基（8o）强于其他取代基。其中化合物6g、6i、8b、8c、8j、8k、8l、8m、8o对四种实验癌细胞株的IC50低于10μg/mL。尤其是6g、8b、8l、8o对四种实验癌细胞株的IC50低于5μg/mL,活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当,其中8o活性最佳。同时,Hoechst 33342染色实验结果表明,化合物6g和8o对Capan-1和Mia-paca-2及BGC-823和SGC-7901的细胞凋亡呈剂量依赖性,进一步证实氟喹诺酮类脲类目标化合物,能明显的抑制人胰腺癌细胞Capan-1、Mia-paca-2,人胃癌细胞BGC-823、SGC-7901细胞的增殖,能促进这四种细胞的凋亡。通过免疫印迹法分析目标化合物6g和8o作用于胃癌细胞BGC-823后caspase-3蛋白的表达,结果表明上调caspase-3蛋白表达水平可能是6g和8o抑制胃癌细胞BGC-823增殖的作用机制之一。综上所述,用靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂的优势药效团脲结构,作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,构建的氟喹诺酮芳基脲类化合物有利于提高其抗肿瘤活性,为氟喹诺的抗菌活性向抗肿瘤活性转化提供了新的结构修饰思路和方法。
郝云霞[7]（2019）在《2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性的初步研究》文中提出癌症,闻者生畏,严重的威胁人民的健康和生活质量。我国是全球新增癌症病例以及因癌症死亡人数最多的国家。随着生物学及其相关技术的不断发展,对肿瘤的治疗已经到了分子水平。靶向治疗已经成为肿瘤治疗发展的方向,它丰富了肿瘤的治疗手段,为患者带来了治愈的希望。研究表明嘧啶类化合物在肿瘤的靶向治疗方面具有良好应用价值,含有4-芳氨基嘧啶的酪氨酸激酶抑制剂奥斯替尼和伊马替尼等,在治疗初期,均能表现出较好的效果。令人遗憾的是用药9-14个月后,会出现不同程度的耐药性。因此,设计并合成毒性小、耐药性低的抗肿瘤药物迫在眉睫。本文利用计算机辅助药物设计软件Sybyl,设计并化学合成了一系列2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物。以期望发现高活性、低毒副作用的新型抗肿瘤化合物。本研究主要内容如下:1.在总结癌症的治疗方法,特别是分子靶向治疗的研究进展、具有生物活性的嘧啶及其衍生物的研究进展以及以嘧啶为母核的酪氨酸激酶抑制剂研究进展的基础上,利用计算机辅助药物设计软件Sybyl,以奥斯替尼为参照配体,EGFR（PDB No:4LL0）为受体,与设计的小分子化合物进行分子对接,虚拟筛选出15个2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物作为化学合成的目标化合物。2.为合成虚拟筛选出的目标化合物。首先进行了重要中间体2-氯-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成。分别通过3-氯-4-氟苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺、3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯胺和3-氯-4-（3-（三氟甲基）苯氧基）苯胺5种芳胺与2,4-二氯嘧啶分子中4-位氯之间发生选择性芳环上的亲核取代反应,以乙醇为溶剂、Et3N为缚酸剂,合成得到了 2-氯-4-（3-氯-4-氟苯氨基）嘧啶、2-氯-4-（3-乙炔基苯氨基）嘧啶、2-氯-4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）嘧啶、2-氯-4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯氨基）嘧啶和2-氯-4-（3-氯-4-（3-（三氟甲基）苯氧基）苯氨基）嘧啶5种中间体化合物,收率为65～68%。3.以2-二乙氨基乙胺分别与5种2-氯-4-芳氨基嘧啶中间体间的亲核取代反应合成得到了 5种“N”系列目标化合物C1-C5,收率为66～82%。以2-二乙氨基乙醇分别与5种2-氯-4-芳氨基嘧啶中间体之间的亲核取代反应合成得到了 5种“O”系列的目标化合物C6-C10,收率为50～58%。最后以N,N-二乙氨基氯乙烷盐酸盐的异硫脲盐为原料经水解后,与5种2-氯-4-芳氨基嘧啶中间体之间的亲核取代反应合成得到了 5种“S”系列的目标化合物C11-C15,收率为62～66%。合成的15个目标化合物均经1H NMR、13C NMR、HRMS、IR进行了结构确证。4.以临床抗肿瘤药物拉帕替尼、吉非替尼、奥斯替尼为阳性对照,以人结肠癌细胞SW480、人皮肤鳞癌细胞A431、人非小细胞肺癌细胞A549和NCI-H1975作为受试细胞,利用MTT法对所合成的15个2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物进行了体外抑制肿瘤细胞增殖活性的评价,结果表明C3、C5、C6、C13和C15对这四种肿瘤细胞表现出较好的增殖抑制活性,其IC50值为0.36～6.24 μM,明显优于临床药物吉非替尼和拉帕替尼,特别是化合物C3和C13对4个受试肿瘤细胞增殖的抑制活性分别为0.36～3.48 μM和0.40～1.88 μM,与临床药物奥斯替尼的活性（0.05～2.67 μM）相当。并对化合物C3进行了诱导细胞凋亡和细胞周期影响的评价,结果显示化合物C3作用于A549细胞48 h,能够诱导细胞凋亡,并将细胞周期停滞在G0/G1期。
赵艳利[8]（2019）在《新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计与合成》文中进行了进一步梳理本文主要介绍了铁死亡诱导剂新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计与合成。首先本文改进了erastin的合成路线。以2-氨基苯甲酸为起始原料,和丙酸酐环合反应生成中间体2,2与2-乙氧基苯胺两步亲核取代得到中间体3。再以三溴化硼与中间体3溴代反应得到中间体4。在室温下,中间体4与哌嗪反应得到中间体5。以对氯苯酚为原料,与氯乙酸钠发生取代反应得中间体6,再经氯化亚砜氯代得到中间体7。在三乙胺作用下,中间体5与中间体7发生反应得到粗品,粗品经乙醇重结晶后得到终产物erastin。erastin的结构经1H-NMR确证。随后以erastin以先导化合物,并借鉴结构特点,利用生物电子等排原理、骨架跃迁,将erastin的母核3位的芳环转移至4位,将氧原子用氮原子替换。为确保其活性必需基团乙酰芳基醚结构不受影响,保留erastin的剩余片段,最终得到4-芳胺基喹唑啉为母核的新型铁死亡诱导剂。经过将母核芳胺基、侧链芳基醚结构上引入不同性质及体积的取代基,考察空间位阻对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并合成了未见文献报道的新型4-芳胺基喹唑啉类化合物共32个。根据查阅文献设计出了新型4-芳胺基喹唑啉类化合物合成路线。以2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料与氯乙腈发生加成消除反应生成ZYL-A,然后经氯代反应,得到中间体ZYL-B。中间体ZYL-B与取代苯胺进行取代反应,制备得到中间体ZYL-C,然后与水合哌嗪发生亲核取代得到ZYL-D。取代苯酚与氯乙酸发生取代反应后,再经氯代得到中间体ZYL-F。ZYL-D和ZYL-F在三乙胺作用下反应得到新型4-芳胺基喹唑啉类化合物。所合成的32个目标化合物的结构均经1H-NMR确证,部分化合物经质谱和13C-NMR确证。
于嘉,彭盼盼,张美慧,滕伟,董金华,徐莉英[9]（2018）在《吉非替尼合成新方法》文中研究指明目的研究吉非替尼合成新方法。方法异香兰素氰化产物与3-溴丙醇反应后,用对甲苯磺酰氯进行酯化得到4-甲基苯磺酸[3-（5-氰基-2-甲氧基苯氧基）]酯。以该对甲苯磺酸酯作为重要中间体进行后续的硝化、还原、环合、亲核取代反应得到吉非替尼。结果与结论以异香兰素、3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经8步反应得到吉非替尼,总收率为45.6%（以异香兰醛计）,终产品HPLC含量为99.88%。该路线操作简便,适合大量制备。
王林啸[10]（2018）在《杂环并嘧啶类小分子c-Met抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究》文中进行了进一步梳理HGF/c-Met信号传导通路是众多酪氨酸激酶信号通路中的一个重要分支,研究表明其在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达,且与肿瘤的侵袭性、转移性等密切相关。相对于传统治疗手段的高复发性的弊端,分子靶向治疗则具有定位定向、减少用药剂量、提高治疗效果和减少毒副作用的优点。因此开发以c-Met为靶点的小分子抑制剂成为癌症治疗领域的一个重要的策略。本论文通过总结classⅡ型小分子c-Met抑制剂的构效关系的基础上,保留5-原子片段的特征并以活性结构三氮唑和哒嗪酮修饰。对于喹啉母核部分则采用生物等电子等排体、骨架跃迁等原理替换为吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶。最终得到97个未见文献报道化合物。所有目标化合物的结构由1H NMR和MS等谱图确证,部分化合物的结构经13C NMR确证。采用MTT法,以A549、MCF-7和HepG2为测试细胞株,以Foretinib为阳性对照药,对所合成的97个目标化合物进行了细胞毒性活性测试。结果表明:这些化合物对HepG2细胞株具有良好的选择性,其中24个化合物对一种或多种肿瘤细胞株显示较好的抑制活性,优于Foretinib或与其相当。其中对化合物WLX-9（c-Met:790 nM）、WLX-58（c-Met:16 nM）和WLX-91（c-Met:19 nM）进行了c-Met、Flt-3、VEGFR-2、c-Kit和EGFR酶抑制活性测试。结果表明,它们对c-Met激酶呈现中等至优越的抑制活性,同时表现优越的c-Met激酶选择性。此外最优化合物WLX-58和WLX-91的吖啶橙（AO）染色和Annexin V-FITC/PI流式细胞凋亡测试,表明它们可以诱导HepG2细胞早期凋亡并呈现浓度依赖性。这些结果表明,所设计的化合物是一类具有研究价值的c-Met抑制剂。根据化合物的体外抗肿瘤活性结果,对其构效关系进行了初步总结。“5原子”部分对化合物的活性起重要作用;氨基苯氧基上引入氟原子使化合物的活性保持不变甚至增强;母核为噻吩并嘧啶结构的化合物（WLX-36WLX-97）活性总体上优于含吡咯/吡唑并嘧啶结构化合物（WLX-1WLX-35）的活性;其中噻吩母核含6-氧代哒嗪酮侧链的化合物（WLX-64WLX-92）与含三氮唑侧链的化合物（WLX-36WLX-63）活性相当;并且在哒嗪酮系列化合中,6氧代哒嗪酮结构化合物（WLX-64WLX-92）优于含4-氧代哒嗪酮结构化合物（WLX-93WLX-97）的活性;此外,疏水片段上取代基的位置和取代基种类对活性影响较大。本论文对杂环并嘧啶类化合物构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,为今后该类抑制剂的后期深入研究指明了方向。
二、3-氯-4-氟苯氧乙酸的合成研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、3-氯-4-氟苯氧乙酸的合成研究（论文提纲范文）
（1）α位卤代亚胺的构建与吲哚衍生物的合成方法研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 实验一 α,α-二氟亚胺化合物的构建 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 条件筛选 |
| 3 α,α-二氟亚胺化合物的合成和表征数据 |
| 4 α,α-二氟亚胺化合物的转化 |
| 5 结果分析 |
| 6 小结 |
| 实验二 α,α-二氯和α,α-二溴亚胺化合物的构建 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 条件筛选 |
| 3 α,α-二氯和α,α-二溴亚胺化合物的合成和表征数据 |
| 4 α,α-二氯和α,α-二溴亚胺化合物的转化 |
| 5 结果分析 |
| 6 小结 |
| 实验三 3H-吲哚衍生物的合成 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 α位单卤代亚胺中间体的合成和表征数据 |
| 3 3H-吲哚衍生物的合成和表征数据 |
| 4 结果分析 |
| 5 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录:部分化合物谱图 |
| 综述 卤原子在药物设计中的作用及应用 |
| 1 氟原子在药物设计中的作用及应用 |
| 2 氯原子在药物设计中的作用及应用 |
| 3 其它卤原子在药物设计中的作用及应用 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）主要含氟农药中间体及市场前景（论文提纲范文）
| 1 概述 |
| 1.1 含氟农药 |
| 1.2 含氟农药中间体 |
| 2 重要含氟农药中间体 |
| 2.1 脂肪族氟化物 |
| 2.2 含氟杂环化合物 |
| 2.3 芳香族含氟中间体 |
| 2.3.1 对氟硝基苯 |
| 2.3.2 邻氟苯胺 |
| 2.3.3 2,4-二氟硝基苯 |
| 2.3.4 3,4,5-三氟溴苯 |
| 2.3.5 3-氯-4-氟苯胺 |
| 2.3.6 2,6-二氟苯甲酰胺 |
| 2.3.7 三氟甲基苯胺 |
| 2.3.8 对三氟甲氧基苯胺 |
| 3 市场前景 |
（3）丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂的合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 新烟碱杀虫剂的发展历史及研究现状 |
| 1.3 新烟碱杀虫剂的结构组成及理化性质 |
| 1.3.1 新烟碱杀虫剂的结构组成 |
| 1.3.2 新烟碱杀虫剂的理化性质 |
| 1.4 新烟碱杀虫剂的应用及作用模式 |
| 1.4.1 新烟碱杀虫剂的应用 |
| 1.4.2 新烟碱杀虫剂的作用模式 |
| 1.5 新烟碱杀虫剂的抗性及蜜蜂毒性 |
| 1.5.1 新烟碱杀虫剂的抗性研究 |
| 1.5.2 新烟碱杀虫剂的蜜蜂毒性研究 |
| 1.6 丁烯酸内酯衍生物研究现状 |
| 1.7 课题设计思路及研究内容 |
| 1.7.1 课题的研究背景 |
| 1.7.2 设计思路 |
| 第二章 含丁烯酸内酯结构新烟碱化合物的合成及生物活性研究 |
| 2.1 实验试剂及仪器 |
| 2.2 含4-氟烷氧基丁烯酸内酯活性结构的新烟碱化合物的合成及表征 |
| 2.2.1 中间体2-氯-5-烷基氨基甲基吡啶的合成 |
| 2.2.2 中间体含4-氟烷基丁烯酸内酯的合成 |
| 2.2.3 含4-氟烷基丁烯酸内酯活性结构的目标化合物的合成 |
| 2.3 含2-溴-4-芳香氧基丁烯酸内酯活性结构的新烟碱类化合物的合成及表征 |
| 2.3.1 中间体2,3-二溴-4-芳香氧基丁烯酸内酯的合成 |
| 2.3.2 含2-溴-4-芳香氧基丁烯酸内酯活性结构的目标化合物的合成 |
| 2.4 生物活性测试 |
| 2.4.1 测试材料 |
| 2.4.2 测试方法 |
| 2.4.3 生物活性测试结果 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 化合物合成讨论 |
| 2.5.2 典型目标化合物谱图分析 |
| 2.5.3 生物活性测试结果讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 含二硫代丁烯酸内酯结构新烟碱类化合物的合成及生物活性研究 |
| 3.1 实验试剂及仪器 |
| 3.2 含二硫代丁烯酸内酯活性结构的新烟碱类化合物的合成及表征 |
| 3.2.1 关键中间体的合成 |
| 3.2.2 含二硫代丁烯酸内酯活性结构的目标化合物的合成 |
| 3.3 生物活性测试 |
| 3.3.1 生物活性测试结果 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 化合物合成讨论 |
| 3.4.2 典型目标化合物的谱图分析 |
| 3.4.3 生物活性测试结果讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（4）喹唑啉类EGFR抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶 |
| 1.2 EGFR与肿瘤的关系 |
| 1.3 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的信号传导 |
| 1.3.1 配体的激活和二聚体的形成 |
| 1.3.2 酪氨酸激酶区的活化和酪氨酸残基的磷酸化 |
| 1.3.3 EGFR下游信号的传导 |
| 1.4 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制 |
| 1.4.1 原发性耐药机制 |
| 1.4.2 获得性耐药机制 |
| 1.5 EGFR酪氨酸激酶抗肿瘤药物研究现状 |
| 1.5.1 单克隆抗体抑制剂 |
| 1.5.2 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.6 选题意义以及主要研究内容 |
| 1.6.1 选题意义 |
| 1.6.2 主要研究内容 |
| 第2章 含芳腙结构的喹唑啉类EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性研究 |
| 2.1 4-芳胺基喹唑啉类EGFR抑制剂的研究进展 |
| 2.1.1 部分喹唑啉类EGFR抑制剂的蛋白共晶结构分析 |
| 2.1.2 4-芳胺基喹唑啉类EGFR抑制剂的构效关系 |
| 2.2 目标化合物的设计及改造过程 |
| 2.2.1 系列I化合物的设计 |
| 2.2.2 系列II化合物的改造思路 |
| 2.2.3 系列III化合物的改造思路 |
| 2.3 目标化合物的合成 |
| 2.3.1 母核9a和9b的合成路线 |
| 2.3.2 侧链的合成路线 |
| 2.3.3 目标化合物的合成通法 |
| 2.4 目标化合物的生物活性和构效关系 |
| 2.4.1 体外抗肿瘤细胞抑制活性 |
| 2.4.2 EGFR激酶的抑制活性 |
| 2.4.3 优选化合物的作用机制研究 |
| 2.4.4 目标化合物的构效关系 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 含脲/硫脲结构的喹唑啉类EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性研究 |
| 3.1 目标化合物的设计及改造过程 |
| 3.1.1 系列I化合物的设计 |
| 3.1.2 系列II化合物的改造思路 |
| 3.1.3 系列III化合物的改造思路 |
| 3.2 目标化合物合成 |
| 3.2.1 母核7a-d的合成路线 |
| 3.2.2 目标化合物的合成路线 |
| 3.3 目标化合物生物活性及构效关系 |
| 3.3.1 体外抗肿瘤细胞抑制活性 |
| 3.3.2 EGFR激酶的抑制活性 |
| 3.3.3 优选化合物的作用机制研究 |
| 3.3.4 目标化合物的构效关系 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 结论 |
| 4.1 目标化合物的设计、合成 |
| 4.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.3 目标化合物的构效关系研究 |
| 4.4 本课题的创新点 |
| 4.5 展望 |
| 第5章 实验部分 |
| 5.1 含芳腙结构的喹唑啉类目标化合物的制备 |
| 5.1.1 母核9a和9b的制备 |
| 5.1.2 侧链的12a-f和15a-l的制备 |
| 5.1.3 目标化合物WCL-1~WCL-46 的制备 |
| 5.2 含脲/硫脲结构的喹唑啉类目标化合物的制备 |
| 5.2.1 母核7c-7d的制备 |
| 5.2.2 目标化合物WCL-47~WCL-61 的制备通法 |
| 5.2.3 目标化合物WCL-62~WCL-73 的制备通法 |
| 5.2.4 目标化合物WCL-74~WCL-83 的制备通法 |
| 5.3 体外抗肿瘤实验 |
| 5.3.1 细胞的复苏、传代和培养 |
| 5.3.2 MTT法测定化合物活性 |
| 5.3.3 细胞周期和细胞凋亡 |
| 5.3.4 AO染色观察细胞形态 |
| 5.3.5 酶活性评价 |
| 5.4 分子对接 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
（5）基于c-Met靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 受体酪氨酸激酶 |
| 1.2 HGF与 c-Met |
| 1.2.1 肝细胞生长因子HGF |
| 1.2.2 c-Met激酶 |
| 1.3 HGF/c-Met信号通路与肿瘤的发生 |
| 1.3.1 HGF/c-Met信号通路 |
| 1.3.2 Met与肿瘤 |
| 1.4 HGF/c-Met信号通路抑制剂研究现状 |
| 1.4.1 Class I型选择性MET抑制剂 |
| 1.4.2 Class II型非选择性MET抑制剂 |
| 1.4.3 其他MET抑制剂 |
| 1.5 结语 |
| 第2章 目标化合物的设计 |
| 2.1 先导化合物构效关系研究 |
| 2.2 含哒嗪酮结构的喹啉类化合物的设计 |
| 2.3 含哒嗪酮结构的三唑并吡啶化合物的设计 |
| 2.4 含五元杂环结构的三唑并吡嗪化合物的设计 |
| 2.5 含五元杂环结构的三唑并哒嗪/嘧啶化合物的设计 |
| 第3章 目标化合物的合成 |
| 3.1 含哒嗪酮结构的喹啉类化合物的合成 |
| 3.1.1 关键中间体8a~d的合成 |
| 3.1.2 侧链11a~11h的合成 |
| 3.1.3 目标化合物L-1~L-32 的合成 |
| 3.2 含哒嗪酮结构的三唑并吡啶化合物的合成 |
| 3.2.1 关键中间体18a-d的合成 |
| 3.2.2 目标化合物L-33~L-52 的合成 |
| 3.3 含五元杂环结构的三唑并吡嗪化合物的合成 |
| 3.4 含五元杂环结构的三唑并哒嗪(嘧啶)化合物的合成 |
| 3.4.1 关键中间体三唑并哒嗪24a-b的合成 |
| 3.4.2 关键中间体三唑并嘧啶27a-b的合成 |
| 3.4.3 目标化合物L-78~L-97 的合成 |
| 第4章 目标化合物的体外抗肿瘤活性及构效关系研究 |
| 4.1 细胞株选择 |
| 4.2 含哒嗪酮结构的喹啉类化合物的抗肿瘤活性与构效关系 |
| 4.2.1 含哒嗪酮结构的喹啉类化合物的体外抗肿瘤活性数据 |
| 4.2.2 用吖啶橙(AO)染色分析HepG2 细胞的形态学变化 |
| 4.2.3 构效关系研究 |
| 4.2.4 小结 |
| 4.3 含哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的活性与构效关系 |
| 4.3.1 含哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的体外抗肿瘤活性数据 |
| 4.3.2 剂量依赖性测试 |
| 4.3.3 用吖啶橙(AO)染色分析A549 细胞的形态学变化 |
| 4.3.4 化合物L-51对A549 细胞凋亡的影响 |
| 4.3.5 构效关系研究 |
| 4.3.6 小结 |
| 4.4 含五元杂环结构的三唑并吡嗪类化合物的活性研究与构效关系 |
| 4.4.1 含五元杂环结构的三唑并吡嗪类化合物的体外抗肿瘤活性数据 |
| 4.4.2 剂量依赖性测试 |
| 4.4.3 化合物L-76对A549 细胞凋亡的影响 |
| 4.4.4 构效关系研究 |
| 4.4.5 小结 |
| 4.5 含五元杂环结构的三唑并哒嗪/嘧啶类化合物的活性与构效关系研究.. |
| 4.5.1 含五元杂环结构的三唑并哒嗪/嘧啶类化合物的体外抗肿瘤活性数据 |
| 4.5.2 剂量依赖性测试 |
| 4.5.3 化合物L-79对A549 细胞凋亡的影响 |
| 4.5.4 构效关系研究 |
| 4.5.5 小结 |
| 第5章 结论 |
| 5.1 目标化合物的设计、合成 |
| 5.1.1 目标化合物的设计 |
| 5.1.2 目标化合物的合成 |
| 5.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 5.3 目标化合物的构效关系研究 |
| 5.4 本课题创新点 |
| 5.5 不足之处及其展望 |
| 5.5.1 不足之处 |
| 5.5.2 展望 |
| 第6章 实验部分 |
| 6.1 含哒嗪酮结构的喹啉类化合物的制备 |
| 6.1.1 关键中间体8a~8d的制备 |
| 6.1.2 侧链4-氧代-1,4-二氢哒嗪甲酰氯衍生物14a~14h的制备 |
| 6.1.3 目标化合物L-1~L-32 的制备 |
| 6.2 含哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备 |
| 6.2.1 关键中间体8a~8d的制备 |
| 6.2.2 目标化合物L-33~L-52 的制备 |
| 6.3 含五元杂环结构的三唑并吡嗪化合物的制备 |
| 6.3.1 侧链21a~h的制备 |
| 6.3.2 目标化合物L-53~L-77 的制备 |
| 6.4 含五元杂环结构的三唑并哒嗪(嘧啶)化合物的制备 |
| 6.4.1 关键中间体24a~b与27a~b的制备 |
| 6.4.2 目标化合物L-78~L-97 的制备 |
| 6.5 体外抗肿瘤实验 |
| 6.5.1 细胞的复苏、传代和培养 |
| 6.5.2 MTT法测定化合物活性 |
| 6.5.3 AO染色观察细胞形态 |
| 6.6 酶活性评价 |
| 6.6.1 实验仪器及材料 |
| 6.6.2 激酶实验 |
| 6.7 Axinnex V-FIFE细胞凋亡实验 |
| 6.8 细胞周期 |
| 6.9 分子模拟 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
（6）氟喹诺酮脲类化合物的合成与抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 喹诺酮类抗菌药物研究进展 |
| 1.2 喹诺酮类抗肿瘤化合物研究进展 |
| 1.2.1 喹诺酮类抗肿瘤作用靶点研究 |
| 1.2.2 喹诺酮类抗肿瘤构效关系研究 |
| 1.3 抗肿瘤作用靶点—酪氨酸激酶 |
| 1.3.1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.3.2 芳基脲类酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.4 立题依据 |
| 第二章 氟喹诺酮C-3脲衍生物的合成 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 氧氟沙星咪唑酰胺的合成 |
| 2.2.2 氧氟沙星羟肟酸的合成 |
| 2.2.3 氧氟沙星C-3 胺的合成 |
| 2.2.4 中间体氧氟C-3 苯氧基碳酰胺的合成 |
| 2.2.5 (左)氧氟沙星(C-3)脲衍生物的合成 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 氧氟沙星(C-3)脲衍生物的结构表征 |
| 2.3.2 左氧氟沙星(C-3)脲衍生物的结构表征 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 氟喹诺酮脲衍生物体外抗肿瘤活性研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 肿瘤细胞株及来源 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 实验试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 MTT法 |
| 3.2.2 Hoechst染色法 |
| 3.2.3 Western blot法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 氟喹诺酮脲类对细胞凋亡能力的影响 |
| 3.3.2 氟喹诺酮脲类对细胞凋亡的形态学变化 |
| 3.3.3 氟喹诺酮脲类对细胞凋亡相关蛋白表达的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
（7）2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性的初步研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 抗肿瘤药物与嘧啶类化合物的研究进展 |
| 1.1 抗肿瘤药物的研究进展 |
| 1.1.1 癌症的治疗方法 |
| 1.1.2 分子靶向治疗的研究进展 |
| 1.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展 |
| 1.2.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶 |
| 1.2.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 |
| 1.3 嘧啶类化合物的研究进展 |
| 1.3.1 嘧啶及其衍生物生物活性的研究进展 |
| 1.3.2 嘧啶及其衍生物的构效关系及其研究进展 |
| 1.4 本课题的提出及研究内容 |
| 1.4.1 课题的提出 |
| 1.4.2 目标化合物的设计 |
| 1.4.3 本课题研究内容 |
| 第2章 2-氯-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 试剂及仪器 |
| 2.2.2 实验部分 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 3-氯-4-取代硝基苯的制备 |
| 2.3.2 3-氯-4-取代苯胺的制备 |
| 2.3.3 2-氯-4-芳氨基嘧啶的制备及结构鉴定 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 试剂及仪器 |
| 3.2.2 实验部分 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 2-(2-(二乙氨基)乙氨基)-4-芳氨基嘧啶的制备及结构鉴定 |
| 3.3.2 2-(2-(二乙氨基)乙氧基)-4-芳氨基嘧啶的制备及结构鉴定 |
| 3.3.3 2-(2-(二乙氨基)乙硫基)-4-芳氨基嘧啶的制备及结构鉴定 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 目标化合物抗肿瘤活性的初步研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 抗肿瘤细胞增殖活性实验 |
| 4.2.2 细胞凋亡检测 |
| 4.2.3 细胞周期检测 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 抗肿瘤细胞增殖活性实验 |
| 4.3.2 细胞凋亡检测 |
| 4.3.3 细胞周期检测 |
| 第5章 全文总结 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 进一步研究的工作建议 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间的研究成果 |
（8）新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计与合成（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 铁死亡 |
| 1.2.1 铁死亡的发现 |
| 1.2.2 铁死亡的特征 |
| 1.2.3 铁死亡调控机制 |
| 1.3 胱氨酸/谷氨酸反向转运体的结构和功能 |
| 1.3.1 胱氨酸/谷氨酸反向转运体与铁死亡 |
| 1.3.2 胱氨酸/谷氨酸反向转运体的结构和功能 |
| 1.3.3 作用于胱氨酸/谷氨酸反向转运体的铁死亡诱导剂 |
| 第2章 Erastin的合成 |
| 2.1 文献报道的erastin的合成路线 |
| 2.2 Erastin合成路线的确定 |
| 2.3 本章小结 |
| 第3章 新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计与合成 |
| 3.1 新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计 |
| 3.2 新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的合成 |
| 3.3 本章小结 |
| 第4章 Erastin的实验部分 |
| 4.1 实验药品与仪器 |
| 4.1.1 实验药品 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.2 2-乙基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮 |
| 4.3 3-(2-乙氧基苯基)-2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮 |
| 4.4 2-(1-溴乙基)-3-(2-乙氧基苯基)-喹唑啉-4(3H)-酮 |
| 4.5 3-(2-乙氧基苯基)-2-[(1-哌嗪-1-基)乙基]喹唑啉-4(3H)-酮 |
| 4.6 4-氯苯氧基乙酸 |
| 4.7 4-氯苯氧乙酰氯 |
| 4.8 Erastin |
| 4.9 本章小结 |
| 第5章 新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的实验部分 |
| 5.1 实验药品与仪器 |
| 5.1.1 实验药品 |
| 5.1.2 实验仪器 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 2-(氯甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(ZYL-A1) |
| 5.2.2 4-氯-2-(氯甲基)喹唑啉(ZYL-B1) |
| 5.2.3 N-苯基喹啉-2-(氯甲基)-4-胺(ZYL-C1) |
| 5.2.4 N-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-胺盐酸盐(ZYL-D1) |
| 5.2.5 2-(2-氟苯氧基)乙酸(ZYL-E1) |
| 5.2.6 2-(2-氟苯氧基)乙酰氯(ZYL-F1) |
| 5.2.7 1-{4-{[4-(取代苯基胺基)喹唑啉-2-基]甲基}哌嗪-1-基}-2-(取代苯氧基)乙-1-酮(ZYL-1~ZYL-32) |
| 5.3 本章小结 |
| 结论 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间所发表的论文 |
| 致谢 |
（9）吉非替尼合成新方法（论文提纲范文）
| 1 合成路线 |
| 2 合成实验 |
| 2.1 3-羟基-4-甲氧基苯腈 (3) 的合成 |
| 2.2 3- (3-羟基丙氧基) -4-甲氧基苯腈 (4) 的合成 |
| 2.3 4-甲基苯磺酸[3- (5-氰基-2-甲氧基苯氧基) 丙基]酯 (5) 的合成 |
| 2.4 4-甲基苯磺酸[3- (5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基) 丙基]酯 (6) 的合成 |
| 2.5 4-甲基苯磺酸[3- (4-氨基-5-氰基-2-甲氧基苯氧基) 丙基]酯 (7) 的合成 |
| 2.6 N'- (3-氯-4-氟苯基) -N, N-二甲基甲脒 (9) 的合成 |
| 2.7 4-甲基苯磺酸{3-[4- (3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基喹啉基-6-基氧基]丙基}酯 (10) 的合成 |
| 2.8 4- (3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基-6- (3-吗啉丙氧基) 喹唑啉 (吉非替尼, 1) 的合成 |
（10）杂环并嘧啶类小分子c-Met抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 c-Met和 HGF的结构 |
| 1.2 c-Met信号通路和肿瘤发生 |
| 1.2.1 HGF/ c-Met信号通路 |
| 1.2.2 c-Met和肿瘤发生 |
| 1.3 c-Met/ HGF途径抑制剂的简介 |
| 1.4 ClassⅡ类小分子c-Met抑制剂 |
| 1.4.1 喹啉衍生物类 |
| 1.4.2 吡咯(噻吩)并吡啶衍生物 |
| 1.4.3 吡啶(嘧啶)类 |
| 1.5 结语 |
| 第2章 目标化合物的设计 |
| 2.1 先导化合物Foretinib构效关系分析 |
| 2.2 含三氮唑酰胺结构的吡咯/吡唑并嘧啶类化合物的设计 |
| 2.3 含三氮唑酰胺结构的噻吩并嘧啶化合物的设计 |
| 2.4 含哒嗪酮酰胺结构的噻吩并嘧啶化合物的设计 |
| 第3章 目标化合物的合成 |
| 3.1 含三氮唑酰胺结构的吡咯(吡唑)并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.1.1 关键中间体5a~5d和5e~5f的合成 |
| 3.1.2 侧链11a~11h的合成 |
| 3.1.3 目标化合物WLX-1~WLX-35 的合成 |
| 3.2 含三氮唑酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.2.1 关键中间体15a-15d的合成 |
| 3.2.2 目标化合物WLX-36~WLX-63 的合成 |
| 3.3 含哒嗪酮酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.3.1 含6-氧代-哒嗪酮化合物WLX-63~WLX-93 的合成 |
| 3.3.2 含4-氧代哒嗪酮结构化合物WLX-93~WLX-97 的合成 |
| 第4章 目标化合物的体外抗肿瘤活性及构效关系研究 |
| 4.1 细胞株选择 |
| 4.2 含三氮唑结构的吡咯/吡唑并嘧啶化合物的活性研究与构效关系 |
| 4.2.1 含三氮唑酰胺结构的吡咯/吡唑并嘧啶化合物的抗肿瘤活性数据 |
| 4.2.2 含三氮唑酰胺结构的吡咯/吡唑并嘧啶化合物的构效关系 |
| 4.3 含三氮唑结构的噻吩并嘧啶化合物的活性研究与构效关系 |
| 4.3.1 含三氮唑酰胺结构的噻吩并嘧啶化合物活性数据 |
| 4.3.2 含三氮唑酰胺结构的噻吩并嘧啶化合物的构效关系 |
| 4.4 含哒嗪酮结构的噻吩并嘧啶化合物的抗肿瘤活性与构效关系 |
| 4.4.1 含哒嗪酮结构的噻吩并嘧啶化合物的药理活性 |
| 4.4.2 含哒嗪酮酰胺结构的噻吩并嘧啶化合物的构效关系 |
| 4.4.3 化合物WLX-91 的深入研究 |
| 第5章 结论 |
| 5.1 目标化合物的设计、合成 |
| 5.2 目标化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 5.3 目标化合物的构效关系研究 |
| 5.4 本课题创新点 |
| 5.5 不足之处及其展望 |
| 5.5.1 不足之处 |
| 5.5.2 展望 |
| 第6章 实验部分 |
| 6.1 含三氮唑酰胺结构的吡咯/吡唑并嘧啶类化合物的制备 |
| 6.1.1 关键中间体5a-5d和5e-5f的制备 |
| 6.1.2 侧链11a~11h的合成 |
| 6.1.3 目标化合物WLX-1~WLX-23 的合成 |
| 6.1.4 目标化合物WLX-24~WLX-35 的合成 |
| 6.2 含三氮唑酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备 |
| 6.2.1 关键中间体的15a-15d的制备 |
| 6.2.2 目标化合物WLX-36~WLX-63 的合成 |
| 6.3 含哒嗪酮酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合的合成 |
| 6.3.1 侧链20a-20h的制备 |
| 6.3.2 侧链25a-25e的制备 |
| 6.3.3 目标化合物WLX-64~WLX-92 的制备 |
| 6.3.4 目标化合物WLX-93~WLX-97 的制备 |
| 6.4体外抗肿瘤实验 |
| 6.4.1 细胞的复苏、传代和培养 |
| 6.4.2 MTT法测定化合物活性 |
| 6.4.3 浓度依赖性测定 |
| 6.4.4 AO染色观察细胞形态 |
| 6.5 酶活性评价 |
| 6.5.1 实验仪器及材料 |
| 6.5.2激酶实验 |
| 6.6 Axinnex V-FI细胞凋亡实验 |
| 6.7 细胞周期 |
| 6.8 分子模拟 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
四、3-氯-4-氟苯氧乙酸的合成研究（论文参考文献）
- [1]α位卤代亚胺的构建与吲哚衍生物的合成方法研究[D]. 邱昌福. 天津中医药大学, 2020
- [2]主要含氟农药中间体及市场前景[J]. 尹凯. 世界农药, 2020(06)
- [3]丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂的合成及生物活性研究[D]. 王先浩. 济南大学, 2020(01)
- [4]喹唑啉类EGFR抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究[D]. 王操林. 江西科技师范大学, 2019(02)
- [5]基于c-Met靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性研究[D]. 刘晓博. 江西科技师范大学, 2019(02)
- [6]氟喹诺酮脲类化合物的合成与抗肿瘤活性研究[D]. 王娜. 河南大学, 2019(01)
- [7]2-取代-4-芳氨基嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性的初步研究[D]. 郝云霞. 陕西师范大学, 2019(06)
- [8]新型4-芳胺基喹唑啉类化合物的设计与合成[D]. 赵艳利. 河北科技大学, 2019(08)
- [9]吉非替尼合成新方法[J]. 于嘉,彭盼盼,张美慧,滕伟,董金华,徐莉英. 中国药物化学杂志, 2018(04)
- [10]杂环并嘧啶类小分子c-Met抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究[D]. 王林啸. 江西科技师范大学, 2018(02)